肝脏硬度、层粘连蛋白及AFP值对HBV相关HCC的诊断价值

吴殿磊 ，刘 娜 ，李春霞 ，4*，任丹丹 ，周路路

（1. 西藏民族大学附属医院，陕西 咸阳 712082；2. 延安大学医学院，陕西 延安 716000；3. 延安大学附属医院，陕西 延安 716000；4. 延安市第二人民医院，陕西 延安 716000）

慢性乙型肝炎（chronichepatitis B，CHB）为肝硬化及肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的主要原因之一。目前，对于肝癌的早期筛查仍以血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和肝脏超声检查为主。对于慢性乙肝患者，我国肝病诊疗指南建议每3～6 个月检测一次［1］。但在临床实际应用中，约30%的肝癌患者AFP 水平正常［2］，且部分肝脏超声检查缺乏肝癌特异性表现。而增强MRI/CT，由于其费用较高，且由于需注入造影剂及射线的原因，限制了其频繁的应用。本研究拟通过临床观察研究，除AFP 外，筛选出临床常用的检测项目对HCC进行辅助筛查诊断。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集 2013 年 10 月至 2021 年 3 月延安大学附属医院及延安市第二人民医院门诊及住院的乙肝患者391 例，其中肝硬化患者 221 例（男 135 例，年龄 55±12.3 岁），肝硬化并HCC 患者170 例（男96 例，年龄57±13.5岁）。诊断标准符合我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》及2017 版《原发性肝癌诊疗规范》。同时排除合并其他病毒性肝炎、药物性肝病、遗传性肝病、血吸虫性肝病以及自身免疫性疾病等的患者。

1.2 主要仪器和试剂

肝功能检测仪器为SIE MENS ADVIA2400全自动生化分析仪，试剂为配套试剂；HBV 血清标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe 和抗-HBc）、及AFP 采用Abbott Architecti 2000 全自动生化免疫分析系统（仪器和试剂均为美国雅培公司）进行检测；肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）应用法国Echosens 公司502 型肝纤维化无创扫描仪Fi‐broscan 进行检测；肝纤维化血清标志物（HA、LN、CⅣ、PCⅢ）采用全自动化学发光免疫分析仪（仪器和试剂均为烟台爱德康生物科技有限公司提供）；影像检查学主要采用GE SIGNAL HD1.5T核磁共振成像仪，西门子SOMATOM SENSATION 64 层螺旋CT扫描仪（日本东芝）。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0 软件进行统计学分析。由于计量资料不满足正态分布，故采用中位数和四分位数间距［M（P25～P75）］表示，组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验。采用Logistic 单因素和多因素分析筛选明显的预测指标。应用受试者工作特征（ROC）曲线评估预测指标的诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能及肝纤维化指标、LSM及AFP对比分析

两组ALT、TB及ALB水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）。LN、HA、PCⅢ、CⅣ、LSM、AFP 水平比较均有统计学上的显著性意义（P均＜0.05，表1）。

表1 肝癌患者与肝硬化患者的一般情况分析

2.2 Logistic单因素和多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的自变量纳入多因素Logistic 回归分析，采用向前逐步回归法，以是否存在HCC（肝硬化=0，HCC=1）为因变量。结果显示，LN、LSM、AFP 为HCC 存在的独立危险因素（P均＜0.05，表2）。

表2 HCC患者的单因素及多因素分析

2.3 AFP、LN、LSM与HBV相关性HCC

AFP、LN、LSM 对 HBV 相关性 HCC 的诊断价值ROC 曲线显示，AFP、LN、LSM 均对 HCC 有较好的预测价值，AFP 的 ROC 曲线下面积为 0.924（95%CI可信区间0.880～0.967）。LSM 的ROC曲线下面积为 0.773（95%CI可信区间 0.709～0.837）。LN 的ROC 曲线下面积 0.626（95%CI可信区间 0.544～0.708，图1）

图1 AFP、LSM及LN对HCC的诊断价值

3 讨论

肝癌是我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因［3］。部分患者在就诊时已到中晚期，治疗效果差，5年的生存率仅为6.9%［4］。

近年来，LSM 作为一种无创评价肝纤维化/肝硬化严重程度的方法已得到广泛应用。分别有学者在慢性乙肝及丙肝患者的研究中发现，LSM 值是HCC 的独立预测因素［5-7］。另有学者将 LSM 列入HCC的预测模式中，发现其可明显提高HCC的预测价值［8-9］。肝纤维化四项常作为活动性肝纤维化的临床实验室指标，其明显升高表示肝脏存在明显的炎症及进行性纤维化。LN 作为肝纤四项之一是构成细胞基底膜的主要物质，与细胞的黏附、迁移及分化、血管形成等均有一定关系，临床研究显示，多种恶性肿瘤的侵袭及转移过程中均存在LN 的异常表达［10］，并且有学者通过研究发现肝癌及癌旁正常组织中及血清LN 水平表达均呈现上调，乙型肝炎病毒的感染可能是诱发正常肝细胞发展为肝癌的主要因素，LN 可能参与了肝癌发展、转移过程［11］。本研究中发现，在HCC 组中肝纤维化血清标志物、AFP 水平及LSM 值均明显高于肝硬化组。进一步多因素分析显示 AFP、LN 水平和 LSM 值为 HCC 的独立危险因素。且进一步应用ROC 曲线分析结果显示，AFP、LN 和 LSM 值可有效地诊断 HCC。这个结果与以上学者的研究结果相符。

综上所述，AFP、LN 及 LSM 对 HCC 诊断均具有一定临床价值，联合检测应该可以提高HCC 阳性诊断率，使部分AFP 水平正常的HCC 患者免于漏诊。且由于其操作简便，费用较低，便于临床随访，在一定程度上弥补了上腹部增强CT 及MR 扫描由于费用较大，存在一定禁忌以及射线的原因限制其检查频率的缺陷。