表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂相关间质性肺疾病的研究进展▲

黄光明 刘文辉 张宏亮* 刘滔滔

1 广西医科大学第一附属医院药学部，南宁市 530021；2 中南大学湘雅二医院药学部，湖南省长沙市 410011

【提要】 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，由EGFR-TKI所致的间质性肺疾病(ILD)是抗肿瘤治疗患者的一种严重的不良反应，如果发现和治疗不及时可很快导致患者死亡。本文就EGFR-TKI所致ILD的发生率、临床表现与诊断、发生的危险因素、发病机制、预防和治疗、后续治疗等研究概况进行综述，旨为临床抗肿瘤治疗提供参考。

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一类主要用于治疗具有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的小分子靶向药物，它能通过抑制肿瘤细胞增殖、血管生成，进而阻碍肿瘤细胞侵袭和转移，诱导肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用[1]。EGFR-TKI包括第一代代表药物吉非替尼、厄洛替尼，第二代代表药物埃克替尼、阿法替尼和第三代代表药物奥西替尼、阿美替尼等。EGFR-TKI相对于传统抗肿瘤药物具有选择性高、抗肿瘤疗效好、患者用药依从性好、不良反应少等特点，但在治疗过程中患者可出现消化道毒性、皮肤毒性、肝功能异常升高、肾脏毒性、间质性肺疾病、眼部症状等相关不良反应，其中间质性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)是其不常见但较为严重的一种不良反应，如发现和治疗不及时可导致患者死亡[2]。本文就EGFR-TKI所致ILD的发生率、临床表现与诊断、发生的危险因素、发病机制、预防和治疗、后续治疗等研究概况综述如下。

1 EGFR-TKI相关ILD的发生率和致死率

不同EGFR-TKI致ILD的发生率、病死率各不相同。一项包含9 909例NSCLC患者的日本临床研究结果显示，厄洛替尼致ILD发生率为4.3%，致死率为1.53%，住院死亡率为35.7%[3]；一项涉及1 080例患者的我国台湾临床研究结果显示，吉非替尼致ILD发生率为2.3%，致死率为0.9%，住院死亡率为40%[4]；一项在韩国进行的包含1144例患者的临床研究结果显示，吉非替尼致ILD发生率为 1.3%，致死率为0.8%，住院死亡率为60%[5]。埃克替尼上市后，1156例患者的用药安全性数据分析结果显示，其ILD发生率为0.1%[6]。255例接受达克替尼治疗患者的三期临床试验结果显示,其ILD发生率为0.7%，致死率为0.3%，住院死亡率高达50%[7]。3 865例接受阿法替尼治疗患者的临床试验结果显示，1.5%的患者发生ILD或ILD样不良反应(如肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或肺泡过敏)，0.4%的患者死亡；进一步分析发现，亚洲人群ILD发生率为2.1%，明显高于非亚洲人群的发生率1.2%[8]。813例接受奥西替尼治疗患者的临床研究结果[9]显示，3.3%的患者发生ILD，其中0.5%的患者死于ILD。阿美替尼是我国研发的创新抗肿瘤药物，在244例临床应用的患者中无ILD病例[10]。Takeda等[11]报道，吉非替尼致高级别(3级或更高级别)ILD发生率为2.2%，厄洛替尼和阿法替尼致高级别ILD发生率都为0.6%。EGFR-TKI致ILD发生率为0.1%～4.3%，致死率为0.3%～1.5%，患者的住院死亡率高达14.8%～60.0%，其中厄洛替尼、奥西替尼治疗患者的ILD发生率、致死率相对较高，吉非替尼、达可替尼治疗患者的住院死亡率较高。

2 EGFR-TKI相关ILD的临床表现与诊断

EGFR-TKI致ILD患者的临床表现是非特异性的，其严重程度和进展情况在不同患者间存在较大个体差异，患者主要表现为咳嗽(干咳为主)、发烧、胸闷、发绀、呼吸困难和低氧血症等[12]。Sakurada[13]对33例EGFR-TKI所致的ILD患者进行回顾性分析发现，ILD患者最常见初始症状是呼吸困难(94.3%)，其次是发烧(51.4%)和咳嗽(20%)，5.7%患者完全没有不适症状。实验室检查结果显示，ILD患者以低氧血症最为常见，其动脉氧分压(PaO2)一般为43～63 mmHg[14]。吉非替尼所致ILD患者的胸部X线和CT等影像学检查常见的特征类型有4种：A型：单发磨玻璃影病灶；B型：多发实变病灶；C型：伴有小叶间隔增厚的散在多发磨玻璃影病灶；D型：双肺广泛磨玻璃影病灶或实变,伴牵张性支气管扩张。其中临床上最常见的是A型,其次是D型，具有D型影像学特征的患者的病死率较高[15]。开胸和胸腔镜等有创性肺部活检是确诊ILD的重要手段，ILD患者组织病理学特征主要包括严重的肺部间质性炎症、肺腔内组织纤维化并伴有嗜酸性粒细胞或淋巴细胞浸润等[14]。Montesi等[16]对26例ILD患者的肺泡灌洗液进行分析发现，42%的患者检出淋巴细胞，28.6%的患者检出嗜酸性粒细胞。Kassem等[17]通过研究认为，监测ILD患者血清Ⅱ型肺泡细胞表面抗原(KL-6)对于判断ILD严重程度和病情进展有重要参考价值。ILD的临床诊断较为复杂，除了需满足药物所致、具有相应临床症状及相关检查结果外，还需排除肺部感染、肿瘤淋巴结转移、充血性心力衰竭等其他潜在病因所导致的肺部疾病。

3 EGFR-TKI相关ILD发生的危险因素

3.1 种族因素 EGFR-TKI所致ILD的发生率可能与种族有关。日本人群中发生ILD事件的频率远高于世界其他地区的患者(1.6%～4.3%vs.0.3%～1.0%)[18-19]，其中由吉非替尼导致ILD的发生率为5.4%和8.3%[20]；由奥希替尼所致ILD的发生率为6.2%，致死率为2.5%[21]。Takeda等的荟萃分析结果显示，亚洲人和非亚洲人全级别ILD发生率分别为2.5%和0.9%，但3级或更高级别ILD发生率差异不大；进一步分析发现，日本和非日本人群的ILD发生率分别为3.8%和0.3%[11]。日裔人群更易发生ILD的原因目前尚不明确，可能与某些基因相关。

3.2 性别和年龄 高龄患者应用EGFR-TKI后更容易发生ILD。一项对接受厄洛替尼治疗的日本NSCLC患者所进行的分析结果显示，75岁以下患者的ILD发生率为4.2%，75～84岁患者的ILD发生率为5.1%，85岁以上患者的ILD发生率为3.4%，患者的住院死亡率为35.7%(33.0%～40%)，三个年龄段患者的无进展生存期(PFS)中位数相当；不良事件报告数据显示，2004年4月至2009年12月接受吉非替尼治疗的肺腺癌患者中共出现ILD患者839例，其中265例死亡，患者的住院死亡率为31.6%，老年患者的死亡率高于年轻患者[4]。雷招宝[23]对15例厄洛替尼致ILD患者进行分析发现，年龄大于60岁的男性更容易发生ILD，也更容易死亡，因此认为可能与老年患者的机体功能下降、男性吸烟和职业暴露等原因有关。但FDA医学审查[24]发现，在由奥希替尼引起的ILD患者中，亚洲人占大多数(68%)，其中女性患者占71%。由此可见，年龄因素可能是导致ILD发生的重要因素，但性别是否是ILD发生的危险因素尚不能确定。

3.4 联合用药 化疗药物、免疫检查点抑制剂与EFGR-TKI联合应用可能会增加患者ILD的发生率和病死率。一项meta分析结果[14]显示，吉西他滨联合厄洛替尼治疗患者导致的ILD发生率和病死率分别是吉西他滨联合安慰剂治疗患者的7倍和6倍。Ahn等[30]报道，奥希替尼与度伐利尤单抗联合治疗患者的ILD发生率为38%，奥希替尼或度伐利尤单抗单药治疗患者的ILD发生率仅为2.9%和2.0%，可能与PD-1抑制剂能增强淋巴T细胞CD8+的免疫学活性有关。

3.5 基础疾病 多项研究结果[7,9,21,31]显示，既往存在肺部基础疾病，如肺功能减退、COPD、肺间质纤维化、严重感染、结缔组织病、放化疗史及有吸烟不良生活习惯的患者，使用EGFR-TKI治疗后会增加ILD发生的概率。

4 EGFR-TKI相关ILD的发病时间

不同EGFR-TKI致ILD的发病时间各不相同。厄洛替尼致ILD的发病时间一般为5 d至9个月(中位时间39 d)；阿法替尼致ILD的发病时间为6～51 d；奥希替尼致ILD的发病时间不确定，可发生在治疗的早期和晚期，中位时间为54 d(14～240 d)[19]。MacKintosh等[32]报道，58.5%的ILD患者在接受厄洛替尼治疗后的4周内出现。一项包含50 005例接受吉非替尼治疗患者的研究结果显示，408例ILD患者中，日本患者ILD的中位发生时间为24 d，美国患者为42 d。来自我国台湾的研究结果[4]显示，吉非替尼致ILD发生的中位时间为41 d(3～654 d)，其中84%发生在吉非替尼治疗的前2个月。日本的一项研究结果显示，奥希替尼致ILD发生的中位时间为79 d(17～230 d)[21]。值得重视的是，患者从开始靶向治疗到发生ILD时间越短其预后越差[20]。

5 EGFR-TKI相关ILD的发生机制

EGFR-TKI致ILD的发生机制目前尚不完全清楚，可能与机体的肺纤维化和免疫介导等有一定的关系。(1)EGFR-TKI抑制肿瘤细胞EGFR磷酸化，激活部分转录因子激活蛋白酶AP-1，大量产生IL-6，IL-6诱导肺纤维细胞中的α-肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白过度表达，最终导致肺纤维化和ILD的发生[33]。(2)热休克蛋白-70(HSP-70)受EGFR-TKI的翻译水平抑制，通过抑制上皮细胞转化生长因子-β1及其依赖性肺上皮-间质转化因子，使促炎细胞因子过度表达，从而导致肺纤维化的发生[34]。(3)骨膜蛋白在EGFR-TKI诱导的ILD中扮演了重要的角色，在吉非替尼诱导的ILD患者的肺组织中发现大量的骨膜蛋白，而骨膜蛋白能通过诱导产生大量巨噬细胞和中性粒细胞的趋化因子，导致肺纤维化。(4)腱生蛋白-c、纤连蛋白和胶原蛋白等细胞外基质蛋白和骨膜蛋白结合后，激活赖氨酰氧化酶,诱导分子内和分子间胶原交联胶原纤维形成,导致肺纤维化[35]。(5)肿瘤坏死因子大量释放及患者对EGFR-TKI过度敏感也可引起ILD的发生。研究[36]发现，患者在发生ILD前都会出现不同程度皮疹症状，而糖皮质激素治疗效果良好，提示EGFR-TKI致ILD的机制可能与免疫介导有关。

6 EGFR-TKI相关ILD的预防和治疗

EGFR-TKI相关ILD患者具有较高的病死率，因此用药前应对患者进行危险因素评估，若患者存在肺间质纤维化或ILD发生的高危因素，则应谨慎使用EGFR-TKI。预防EGFR-TKI相关ILD的发生除了加强对患者肺功能监测和影像学检查外，还应避免EGFR-TKI与免疫检查点抑制剂同时应用，避免EGFR-TKI与胸部放疗等治疗同步进行[37]。抑制肺部炎症反应及防止肺纤维化是治疗ILD患者的主要目的，患者一旦发生或高度怀疑为EGFR-TKI诱导的ILD时，要立即停止应用EGFR-TKI，同时避免使用引起或加重ILD的药物如博来霉素、胺碘酮等，并给予吸氧、补充钙剂、补充维生素D、给予抗菌药物和糖皮质激素等紧急处理[2]。吸氧能够有效提高患者的动脉氧分压，快速纠正低氧血症，改善呼吸紧迫感。糖皮质激素是治疗各级别ILD患者的有效药物，症状较轻者可口服常规剂量[0.5～1.0 mg/(kg·d)]甲泼尼松片治疗；中重度症状者可尽早给予静脉糖皮质激素治疗，先采用大剂量(500～1 000 mg/d)甲泼尼龙冲击治疗3 d后，再降低剂量至1.0～2.0 mg/(kg·d)继续静脉输注治疗，待患者临床症状稳定后序贯口服糖皮质激素治疗直到肺部症状完全消失[19]。糖皮质激素治疗疗程应根据患者症状和影像学检查结果决定，2级ILD患者至少用药6周，3级及以上ILD患者则建议至少用药8周[38]。对部分糖皮质激素治疗效果不理想或不能耐受激素治疗的ILD患者，可改用免疫抑制剂治疗或在使用糖皮质激素治疗的基础上加用免疫抑制剂治疗[39]。此外，还可根据患者具体病情，给予人免疫球蛋白、祛痰止咳、支气管扩张剂、抗自由基药物、清热解毒类中药等进行综合治疗以降低ILD患者的病死率[40]。

7 EGFR-TKI相关ILD患者的后续治疗

对于EGFR-TKI导致ILD的后续抗肿瘤治疗方案，目前尚有争议。一般认为，在ILD相关肺部损伤未得到控制前不宜再应用EGFR-TKI对患者进行治疗，对于3级及以上级别的ILD患者建议永久性停药；但对应用EGFR-TKI抗肿瘤效果显著、ILD级别较低、治疗后肺部症状和影像学改善明显、有继续应用EGFR-TKI治疗意愿的患者，经肿瘤、呼吸、影像等多学科充分评估，权衡利弊后可谨慎再次应用原治疗药物或更换另一种EGFR-TKI治疗[2]。高宝安等[41]报道，5例患者的ILD控制后，在重启原EGFR-TKI治疗的同时口服小剂量糖皮质激素(甲泼尼松0.5 mg/kg)不仅能预防ILD再次发生，而且抗肿瘤治疗也持续有效。Kashiwabara等[42-43]报道，1例应用吉非替尼治疗28 d后出现ILD的患者，在ILD症状得到控制后改用厄洛替尼联合小剂量糖皮质激素进行抗肿瘤治疗未再出现ILD；1例应用厄洛替尼治疗出现ILD的患者改用吉非替尼治疗后出现肿瘤进展，之后改用原剂量厄洛替尼联合小剂量糖皮质激素治疗，糖皮质激素逐渐减量至零，结果未再出现ILD，其颅内肿瘤相关症状也得到明显改善。但Suzuki等报道，1例应用吉非替尼23 d后出现ILD的患者，重启原剂量吉非替尼治疗3周期后，其ILD再次发作[44]。由此可见，重启EGFR-TKI治疗可能会导致患者ILD的再次发生，而EGFR-TKI联合小剂量激素治疗或可作为ILD患者后续抗肿瘤治疗的有效方案，但用药期间需对患者做好相关的监测。

8 小 结

EGFR-TKI诱导的ILD是一种严重的不良反应，具有起病急，患者病死率高的特点，种族、年龄、用药剂量/暴露量、联合用药、基础疾病等可能是抗肿瘤治疗患者发生ILD的危险因素。ILD的发生机制目前尚不完全明确，诊断也较为复杂，需要在排除其他原因后，由肿瘤、呼吸、放射、病理等学科专家全面评估后方才可确诊。一旦患者被确诊为ILD，应立即停止使用EGFR-TKI治疗，并尽快应用糖皮质激素联合其他措施进行综合处理以降低患者的死亡风险。在抗肿瘤治疗患者的ILD症状得到控制后，宜采用何种方案继续进行抗肿瘤治疗需要经过肿瘤、呼吸、临床药学等专家进行全面评估，并与患者及家属充分沟通、权衡利弊后谨慎决定。重启EGFR-TKI联合小剂量激素治疗或许可作为抗肿瘤治疗患者一种后续治疗方案，但用药过程中需要严密观察患者肺部症状，动态监测肺部影像学特征，最大可能地避免ILD的再次发生。