上海市松江区肺结核患者耐药特征及耐多药结核病影响因素分析

李勇 路丽苹 李瑾 邹金燕

肺结核是一种严重危害人类健康的慢性传染病，其病程长、治疗费用高、药物不良反应大，已成为全球重大的公共卫生和社会问题[1-2]。近年来，耐药结核病防控问题日益严峻，中国已成为利福平(RFP)耐药结核病第二高负担国家，每年新发患者数占全球的14%[3]。根据第五次全国结核病流行病学抽样调查报告显示，我国肺结核患者对4种一线抗结核药物任一药品的耐药率为36.8%，耐多药率达6.8%[4]。但这些耐多药结核病患者中，接受治疗患者的平均治愈率仅为54%[5-6]。因此，遏制耐药结核病的产生及流行已成为当今结核病防控亟需解决的问题。而评价肺结核患者的耐药状况，分析耐多药结核病发生的危险因素，则有助于改变和调整疾病控制方案。本研究通过调查上海市松江区肺结核患者的耐药情况及发生耐多药的危险因素，为制定耐药结核病防治策略提供科学依据。

资料和方法

一、研究对象

采用回顾性研究的方法，从中国疾病预防控制信息系统的子系统《结核病信息管理系统》、松江区中心医院(本区唯一一家结核病定点医院)肺结核患者初诊登记本和结核分枝杆菌培养及药物敏感性(简称“药敏”)登记本中搜集2012—2018年上海市松江区中心医院诊治的1513例肺结核患者相关资料，主要包括患者性别、年龄、职业、户籍、居住地区、抗结核治疗史、吸烟史、饮酒史、首次痰抗酸杆菌涂片结果、有无肺结核空洞、是否合并糖尿病、治疗过程中有无药物性肝损伤、是否规律抗结核治疗等。其中，男性1062例(70.19%)，女性451例(29.81%)，男女比为2.35∶1；年龄范围为14～89岁，中位年龄为30(24，49)岁，包括<60岁者1274例，≥60岁者239例；工人846例，非工人667例；初治1414例，复治99例。

入组标准：纳入经改良罗氏培养基培养阳性且菌种鉴定为结核分枝杆菌，以及有药敏试验结果者。排除临床资料不完整。

二、研究方法

1.实验室检测方法：(1)分枝杆菌培养及菌种鉴定：按《结核病实验室检验规程》[7]要求，采用改良罗氏培养基进行分枝杆菌培养，再对所有培养阳性菌株进行菌种鉴定。(2)药敏试验：对鉴定为结核分枝杆菌的菌株均采用比例法进行异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)等一线抗结核药物的药敏试验，将含药培养基与对照培养基表面菌落之比≥1%的菌株判定为对该抗结核药品耐药，<1%的菌株判定为敏感。

2.相关定义：(1)耐药结核病：是指分离菌株对上述4种抗结核药品中任何1种及以上耐药；(2)单耐药：是指仅对一种药品耐药；(3)耐多药：是指对异烟肼和利福平同时耐药；(4)多耐药：是指对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药；(5)全敏感：是指对上述4种抗结核药品全部敏感。

三、统计学处理

采用Excel 2007和SPSS 17.0软件进行资料数据的整理和统计学分析。两组间“率(%)”的比较采用卡方检验；耐多药结核病影响因素分析采用多因素logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、总耐药和耐药类型情况

1513例患者中，295例发生任一耐药，总耐药率为19.50%。其中，初治患者耐药率(18.46%)明显低于复治患者耐药率为(34.34%)，差异有统计学意义(P=0.000)。不同药物的耐药率依次为耐链霉素(14.34%)、耐异烟肼(10.38%)、耐利福平(5.29%)和耐乙胺丁醇(3.83%)，4种药物的耐药率差异有统计学意义(χ2=136.262，P=0.000)。

1513例患者中，167例为单耐药，单耐药率为11.04%；初治患者单耐药率(11.39%)与复治患者单耐药率(6.06%)差异无统计学意义(P=0.102)。65例为耐多药，耐多药率为4.30%；初治患者耐多药率为3.54%，明显低于复治患者(15.15%)，差异有统计学意义(P=0.000)。63例为多耐药，多耐药率为4.16%；初治患者多耐药率(3.54%)，明显低于复治患者(13.13%)，差异有统计学意义(P=0.000)。具体见表1。

表1 1513例肺结核患者耐药情况

二、发生耐多药结核病的单因素分析

65例耐多药和1218例全敏感患者中，两组患者在职业、患者类型、是否规律抗结核治疗等方面的差异均有统计学意义(P值均<0.05)；而性别、年龄、户籍、居住地区、吸烟史、饮酒史、有无肺结核空洞、痰涂片结果、是否合并糖尿病、治疗过程中是否发生药物性肝损伤等方面的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表2。

表2 肺结核患者发生耐多药结核病的单因素分析

续表2

三、发生耐多药结核病的多因素非条件logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量(变量赋值见表3)，以是否发生耐多药为因变量，进行多因素非条件logistic回归分析。结果显示：工人和复治是肺结核患者发生耐多药的独立危险因素，见表4。

表3 多因素非条件logistic回归分析变量赋值表

表4 肺结核患者发生耐多药的多因素非条件logistic回归分析

讨 论

控制肺结核是我国重大传染病防治的重点工作之一，近年来，由于耐药结核分枝杆菌的不断增加，尤其是耐多药结核病的出现，给全球结核病防控工作带来了严峻挑战[8]。深入了解耐药结核病流行特征是当前我国结核病防控工作的重要内容[9]，定期开展药敏检测是临床诊断和治疗肺结核的重要指标，可以了解本地区的耐药状况，也可为制定合理的抗结核药物治疗方案提供可靠的实验室依据。

本研究结果显示，1513例肺结核患者总耐药率为19.50%，耐多药率为4.30%，均低于全国平均水平(36.8%和6.8%)[4]，也低于甘肃省(26.26%和8.44%)[10]和上海市静安区(23.96%和8.85%)[11]，但总耐药率高于吉林省(12.24%)，耐多药率低于吉林省(8.16%)，总耐药率和耐多药率与北京市(21.50%和4.67%)相近[12]，说明不同地区的耐药状况是有差异的。本区的耐药水平较低，说明本区的耐药防控工作取得了一定的成效，但也有可能是松江区地处上海较偏远郊区，部分耐药患者直接就诊于市区大医院的原因。4种一线抗结核药物的耐药率顺位(Sm>INH>RFP>EMB)与上海市静安区[11]和西安市[13]的研究结果一致，但与江西省[14](RFP>INH>Sm>EMB)和新疆地区(INH>Sm>RFP>EMB)[15]的研究结果不同，这可能是不同地区结核分枝杆菌的耐药谱不尽相同有关。本研究中链霉素耐药率最高，这可能与链霉素曾被广泛应用于抗感染治疗有关。基于链霉素和异烟肼在本区耐药率顺位的位次，建议尽量与其他抗结核药物联合使用。

本研究中，初治患者的总耐药率、耐多药率和多耐药率均明显低于复治患者，与于海娟等[16]和赵秀娟等[17]的研究结果相符，认为与复治患者病程长、肺部病变部位较为广泛，导致患者反复排菌，从而加大了耐药风险[18]有关；也与复治患者治疗周期长、药物不良反应多、患者依从性差，以及不合理抗结核治疗方案等有关[19]。

研究进一步对可能影响耐多药发生的相关因素进行单因素及多因素logistic回归分析，发现职业为工人发生耐多药的危险性是职业为非工人的2.078倍，这可能是由于松江区有很多大型代工厂(例如达丰、富士康等)，工人多群居在集体宿舍，生活环境较差，一旦出现耐多药肺结核患者，极易扩散传播；另一方面，工人工作强度大、时间长、饮食营养难以保证，免疫力较差，加之该人群对传染病的自我保护意识差，得病后及时就医性也难以保证，常在疾病严重后就诊，加大了发生耐多药肺结核的危险性。研究还发现，复治患者发生耐多药的危险性是初治患者的5.195倍，与奚莹等[20](OR=4.201)、高会霞等[21](OR=9.439)和于海娟等[16](OR=6.150)的研究一致，可能与复治患者多来自农村地区、治疗期间存在服药不规律、就诊和治疗延误等情况[16]，导致其发生耐多药的风险增高有关。管红云等[22]研究发现，结核空洞(OR=1.701)和不规律用药(OR=2.063)发生耐多药的风险均较高，符婷等[2]研究发现居住地(OR=2.308)和抗结核药物不良反应(OR=3.382)均是耐多药发生的危险因素，均与本研究结果不同，由此可见，耐多药结核病发生的危险因素较为复杂，应争取早期发现、快速诊断、规范诊疗，以降低耐多药发生的风险。

综上所述，上海市松江区肺结核患者耐药水平低于全国平均水平，耐药防控工作取得了一定的成效。建议在今后的工作中进一步对复治患者、职业为工人等重点人群进行耐药筛查，以对耐药肺结核做到早发现、早治疗。同时要加强对初治肺结核患者的治疗管理，减少肺结核的复发和耐药肺结核的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突