布洛芬及其衍生物的合成进展

关键词：布洛芬;衍生物;合成

【中图分类号】 F763 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2022）06--01

布洛芬是新一代的非甾体消炎镇痛药物，化学名为2-（4-异丁基苯基）丙酸。其相较于阿司匹林来说，不论是解热、镇痛，还是消炎的效果都更好，且也未有较大的副作用。自从上世纪末期该药正式上市以来，发展非常快，现阶段已经成为具有最大生产量与使用量的一种消炎解热镇痛药物，全球每年的产量在万吨以上。现阶段，有很多与之相关的研究报道，内容涉及工艺改进、新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物等。对此，笔者针对布洛芬及其衍生物的合成进展作一综述。

1.布洛芬的合成

1.1转位重排法。现阶段，使用较多的一种方法就是芳基l，2-转位重排法。将无水三氯化铝同2-氯丙酰氯发生反应，再借助异丁苯予以酰化，这一工艺的优势在于不会产生较大的腐蚀性，也未有较高的能耗。曲浩，刘昆霖[1]把原工艺中的氧化氢以布洛芬锌代替，让重排反应成为了相液体回流反应，不仅降低了反应温度，缩短了时间，且操作起来也更加简单，具有很高的稳定性，粗品布洛芬以类白色为主，同时还对布洛芬锌的制备方法进行了报道。

1.2醇羰基化法。在目前诸多的工艺路线中，最先进的一种无疑是醇羰基化法。吉远辉，黄谊平[2]将钯或铂当作催化剂，证实其优点非常多，包括反应速率快、选择性高以及高效等。

1.3卤代烃羰基化法。早在上世纪中后期就有卤代烃羰基化法的相关报道，但其具有一定缺点，主要体现在操作起来比较复杂。房辰晨，孙敬蒙[3]把钯作为催化剂，将乙醛与异丁苯的混合物滴入到异丁苯和氯化锌中，再把氯化氢气体通入，做水洗与干燥处理，最后再对得产物进行真空蒸馏。

1.4烯烃加氢法。隋志刚[4]指出在Lewis酸的催化下，异丁苯和丙酮酸甲酯又或是乙酯将2- 芳基乳酸酯缩合生成。

1.5环氧丙烷重排法。高燕珊[5]指出将异丁基苯乙酮和硫叶立德进行反应，再借助无水氯化锌又或是无水氯化锡进行催化，重排得2-（对异丁基苯基）丙醛。

2.布洛芬衍生物的合成

孙煜姣[6]重点研究了布洛芬钠盐二冰合物配置方法，具体操作为：把2-乙基己酸钠的双蒸水溶液滴入布洛芬的四氢呋喃（THF） 溶液中，温度控制在28摄氏度，均匀搅拌，其时间不得少于6h。然后，过滤，将THF蒸去后获取糖浆状液体，然后同丙酮进行融合，充分搅拌一个小时，洗涤丙酮，并抽干，通过45～50℃真空干燥处理后获取产品。李春霆[7]重点分析布洛芬精氨酸盐配置方法：将布洛芬融入无水乙醇中，在室温与搅拌的双重影响下，把精氨酸慢慢地融入到这一溶液中，然后添加适量无水乙醇，慢慢搅拌，直到溶液变成透明状，慢慢地搅拌，然后便会出现浑浊，再搅拌几个小时过滤，冷无水乙醇洗两次，50℃进行干燥处理，获取白色产物。Omorogie Martins O等[8]研究了一种独特的配置方法，具体操作为：把布洛芬同95%的乙醇相融合，充分搅拌，并添加适量的精氨酸，慢慢加热，搅拌反应半小时后，室温状态下慢慢冷却析晶，抽滤，50℃干燥，获取产物。这一调配的方法优势在于，无需添加其他溶液进行稀释，也不需要使用冰箱进行冷却。Gyöngyösi Alexandra[9]重点研究了布洛芬的乙胺和乙二胺盐的制备和表征，将适量乙胺水溶液溶同95%乙醇相融合，通过冰水浴冷却，添加布洛芬，密封搅拌一个半小时，自然恢复便可获取布洛芬乙胺盐的无色晶体和白色粉末。郭雅丽，王竞[10]重点分析了布洛芬的酰氯与二乙胺基Z醇发生酯化反应生成化合物，再选择在丙酮中融入溴甲烷，出现酯化反应，从而获取化合物;再在丙酮中融入溴甲烷生成季铵化合成布洛芬的季铵盐衍生物。研究指出，布洛芬2-（3，5，6-三甲基）吡嗪酯及其盐酸盐的制备：2，3，5，6- -四甲基吡嗪（川芎嗪）通过自由基溴化获取2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，再同布洛芬在三乙胺/丙酮中反应得5，最终获取5的盐酸盐。相关研究借助商品脂肪酶NOVOZYM 435催化布洛芬和未保护的仅- -甲基- -D- 葡萄糖苷的直接酯化，制得6--（a一甲基-D-葡萄糖苷）-布洛芬明。6--（a-甲基-D-葡萄糖苷）-布洛芬（12）的肠胃不良反应较低，且可强化抗炎能力。相关研究重点分析了广谱抗病毒药三氮唑核苷利巴韦林与布洛芬的酰氯在吡啶中反应合成布洛芬三氮唑核苷酯。布洛芬三氮唑核苷酯同布洛芬一样具有消炎、解热、镇痛的功效，且抗病毒功效同三氮唑核苷较为接近。

结语：布洛芬在临床上的使用时间已有三十多年，作为一种最经典的非甾体消炎镇痛药，其具有确切的疗效，也是少有的规模在万吨以上的药物，故临床地位无可取代。但和很多非甾体消炎镇痛药相同，其也具有一定的副作用，即刺激胃肠道，所以必须深入研究布洛芬衍生物和制剂，以促进其疗效与靶向性的提高，将副作用有效减小。

参考文献：

[1]曲浩，刘昆霖，张世康，汪凯，雷黎，张玥.CS/SA封装HNTs@IBU的制备及其缓释性能研究[J].广东化工，2021，48（22）：93-98.

[2]吉远辉，黄谊平，张茂，程龙.布洛芬-乙醇-水混合物相分离机制的分子模拟研究[J].中国科学：化学，2021，51（12）：1671-1679.

[3]房辰晨，孙敬蒙，卢美彤，张炜煜.基于质量源于设计理念优化布洛芬双释双层片的处方工艺[J].医药导报，2021，40（09）：1237-1242.

[4]隋志刚，张军.布洛芬口腔崩解片制备工艺的研究[J].黑龙江医药，2021，34（03）：555-558.

[5]高燕珊. 吡咯并[1，2-a]吲哚骨架的催化不對称构建及布洛芬的合成研究[D].华东理工大学，2021.

[6]孙煜姣. 间歇曝气工艺中布洛芬降解及脱氮的同步强化研究[D].大连理工大学，2021.

[7]李春霆. 铁氮复合多孔碳材料耦合过硫酸盐降解布洛芬的机理研究[D].天津工业大学，2021.

[8] Omorogie Martins O.，Babalola Jonathan O.，Ismaeel Muhsinah O.，McGettrick James D.，Watson Trystan M.，Dawson Daniel M.，Carta Mariolino，Kuehnel Moritz F.. Activated carbon from Nauclea diderrichii agricultural waste–a promising adsorbent for ibuprofen， methylene blue and CO2[J]. Advanced Powder Technology，2021，32（3）：

[9]Gyöngyösi Alexandra，Verner Vivien，Bereczki Ilona，KissSzikszai Attila，Zilinyi Rita，Tósaki Árpád，Bak István，Borbás Anikó，Herczegh Pál，Lekli István. Basic Pharmacological Characterization of EV-34， a New H2S-Releasing Ibuprofen Derivative[J]. Molecules，2021，26（3）：231.

[10]郭雅丽，王竞，顾晨，郭定环.海洋麦氏交替单胞菌共代谢降解布洛芬研究[J].大连理工大学学报，2021，61（01）：14-21.

作者简介：谢文娜（1988.03），女，汉族，山东省单县，讲师，硕士，药物合成方向