结节性痒疹发病机制的部分研究进展

2022-04-08范国娟魏淑相

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2022年5期

范国娟，魏淑相

（潍坊市中医院，山东潍坊 261041）

结节性痒疹（PN）是一种慢性皮肤病，其特点为发作性瘙痒和结节，目前的观点认为PN是一种神经性皮肤炎，是一种神经精神障碍性皮肤病，PN的发生和发展与心理、情绪因素密切相关。部分证据表明，结节性痒疹发病年龄越早，发病越频繁。结节性痒疹多发生于成年人，在女性患者中更为常见，而且女性患者较男性患者病情更严重[1]。其病因及发病机制虽然尚未阐明，但是人们逐渐认识到可能是瘙痒、炎性反应和创伤性的神经敏化导致了PN的发展，同时PN的发病发展有免疫激活的参与。大量报道及研究表明多种疾病如特应性皮炎（AD）、肿瘤、内分泌系统疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等影响着PN的发生和发展，在此笔者将近几年有关PN病理机制的一些研究综述如下。

1 免疫方面

1.1 辅助型T细胞2（Th2）、Th1 尽管目前尚无证据表明自身免疫性疾病与PN有明显相关性，但有证据证实PN可能与Th1和Th2有关。Fukushi等[2]用相关免疫着色方法检测22个PN皮损标本，发现19个皮损标本全表皮细胞核中有抗磷酸化信号转导和转录激活因子（pSTAT）6抗体着色，21个皮损标本全表皮细胞核中表达pSTAT3，8个皮损标本部分表皮细胞核表达pSTAT1，这8个标本中有4个标本中的角质形成细胞（KC）中表达人类白细胞抗原DR位点（HLA-DR），所有表达HLA-DR和（或）pSTAT1的皮损标本都表达pSTAT6。6个皮损标本中HLA-DR表达阳性，21个标本中有透明质酸结合蛋白（HABP）着色，大多数PN皮损表皮KC细胞核中表达PSTAT6和PSTAT3，细胞间有透明质酸（HA）沉积，这表明Th2细胞和（或）其细胞因子如白细胞介素-4（IL-4）和IL-13在PN发病过程中起到了重要作用；一些皮损中表达pSTAT1，表明Th1细胞因子如干扰素-7（IFN-7）参与了PN病理进程的某些方面。

1.2 IL-17 Wong等[3]发现PN患者皮损中表达IL-17A细胞增多，在PN皮损中发现大量同时表达CD4和IL-17A的细胞浸润以及同时表达CD3和IL-17A的细胞浸润。同时还发现IL-22在PN皮损中表达也增加，PN皮损内发现大量的Th17细胞浸润，表明Th17细胞在结节性痒疹的病理变中起重要的作用，内皮素-1（ET-1）最初被认为是一种血管收缩剂，研究发现ET-1可以不需要组胺介入单独引起瘙痒，此项研究显示，PN患者表皮中ET-1表达上调，ET-1染色在健康者的基底层可见，在PN患者病理切片中表皮各层均可见，而且染色分数明显高于健康对照组，同时PN患者血清ET-1升高，而且ET-1 mRNA和蛋白质与IL-17A诱导呈时间依赖性相关，研究者推测IL-17A通过p38通路诱导ET-1的表达，参与了PN的病理过程。

1.3 IL-31 IL-31是一种Th2细胞来源的细胞因子，其参与炎性反应的发生，并参与调节上皮组织对环境刺激因素的天然免疫和适应性免疫反应，大量研究表明与PN非皮损皮肤及其他慢性炎症性皮肤病相比，PN皮损内IL-31明显升高[4]。Mikhak等[5]通过PN病理活检发现IL-31 mRNA在55%PN皮损中有表达，在18%的PN患者非皮损皮肤中有表达，健康志愿者中表达率为19%，在AD患者的皮损或非皮损皮肤中表达率为100%。最严重的瘙痒数值评定≥7 PN患者皮损活检中表达率为100%。IL-31蛋白免疫组化（IHC）在PN活检表达率为89%，在PN非皮损皮肤表达率为44%。PN皮损活检标本中白细胞介素31受体A（IL-31RA）表达率为PN非皮损活检标本的1.7倍，表明IL-31可能在PN的发病机制中起重要作用，作者推测Th2细胞衍生的IL-31通过与神经IL-31RA的相互作用导致PN瘙痒。

2 神经因素

病理研究表明：PN真皮内神经纤维过度肥大与增生，表皮内神经纤维密度降低[6]。Pereira等[7]认为表皮内神经纤维密度降低可能是因为瘙痒引起而不是内源性神经导致的。有研究者发现血管周围的淋巴细胞和巨噬细胞的浸润能够导致神经营养因子的表达，比如神经生长因子（NGF）等，NGF在慢性瘙痒性炎症性疾病中能够诱发神经纤维的生长与神经肽的增多，而且NGF是通过增殖的角化形成细胞释放并进一步诱导增殖[8]。速激肽P物质（SP）及神经激肽-1（NK-1）受体在非组胺介导性瘙痒的中枢性及外周性传导过程中起着重要作用，SP被认为是瘙痒的神经皮肤传导的重要角色，通过NK-1受体作用于表皮树突细胞、真皮成纤维细胞、肥大细胞和角质形成细胞，在神经性炎性反应、疼痛、瘙痒中起作用。最近的小鼠实验显示SP经由肥大细胞和背根神经节神经元上的Mrgprs来介导神经性瘙痒[9-10]，Molina 等[11]用降钙素基因相关肽（CGRP）和SP的抗血清对结节组织行免疫组化及图像扫描的半定量研究，提示增生的神经纤维内有大量的CGRP和SP存在，提示CGRP和SP的免疫阳性纤维在PN的发生过程中起重要作用。研究表明，神经肽SP在PN的发病过程中起到了一定的作用，其通过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6以不同途径来使角质细胞增殖。SP会影响PN皮损部位的局部炎性反应，过程多样化，紧张使SP从神经末梢释放，通过受体与肥大细胞进行结合，促进肥大细胞脱颗粒从而释放炎性物质，增加真皮毛细血管通透性[12]。CGRP是种重要的感觉神经肽，主要存在于传入神经纤维内，在神经系统中起重要作用，能感受、传导和易化各种伤害性刺激，在神经和非神经之间起桥接作用，CGRP可增加人T淋巴细胞的趋化作用，还可使肥大细胞脱颗粒和释放组胺，后者又可刺激CGRP释放，引起皮肤的炎性反应及痒感，研究表明CGRP、SP免疫反应阳性的神经纤维束密度显著增多[11，13]，表明神经肽参与PN皮损的神经源性炎性反应及瘙痒。这些研究均表明神经肽类与PN的发病有重要的关系，这些和其他的神经肽类共同增多的肥大细胞释放的组胺可能导致PN的炎性反应和瘙痒，其具体的机制尚待进一步研究。有些研究者推测，PN的发病在早期，可能是在一些微生物因子进入皮内或在精神因素的作用下，引起神经肽物质和免疫物质的释放，引起早期的炎性反应；在慢性期，由于皮肤的感觉敏感性增强，神经肽物质释放增加，引起免疫反应的继续，如此循环，而形成PN的病程迁延及典型的临床表现[14]。

3 相关疾病

湿疹、精神因素、潜在的系统紊乱，如肿瘤、慢性肾衰竭、肝衰竭以及HIV感染都影响着PN的发生与发展[15]。

3.1 恶性肿瘤 Larson等[16]对695例PN患者进行了统计，发现124例PN患者伴随有恶性肿瘤，PN患者伴随有恶性肿瘤的发生率是无PN者伴随恶性肿瘤发生率的4倍以上。PN的发生与皮肤肿瘤、造血系统肿瘤、实性器官肿瘤显著相关。其中造血系统肿瘤中，PN与原发性皮肤淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤最为相关。实性器官肿瘤中，PN与胃肠道肿瘤、女性生殖系统肿瘤、肺部肿瘤最为相关。

3.2 免疫系统疾病尽管自身免疫性疾病与PN无明显的相关性，但有证据表明其可能与细胞因子Th1和Th2有关。桥本甲状腺炎（HT）是一种自身免疫性疾病，研究表明HT患者Th1细胞因子水平升高，患者Th1细胞因子IL-2、TNF-δ和IFN-γ水平均升高。自身免疫性甲状腺疾病已被证实与很多种皮肤病相关，有研究报道称：近四分之一的慢性特发性荨麻疹患者表现出自身免疫性甲状腺疾病的血清证据，PN可能有自身免疫性病因，并可能与其他自身免疫性疾病有关，如HT[17]。

3.3 HIV感染圭亚那是法国HIV感染率最高的地区，Warren[18]给圭亚那地区一家医院皮肤科来就诊的154例PN患者进行了HIV检测，其中有55例患者为HIV阳性。其中的50例患者进行了CD4检测，CD4数量＜200/mm3达72%，表明PN也是HIV阳性患者免疫力下降的一个标志。研究者对约翰逊霍普金斯医院系统909例PN病程＞18年患者进行了统计，发现非洲裔美国人患PN的可能性是白人的3.4倍，患有PN的黑人患者感染HIV的可能性是患有AD患者的10.5倍，是患有银屑病患者的8倍，其认为PN患者进行HIV监测是必要的[19]。

3.4 角化细胞瘤 Wu等[20]报道了7例老年白种女人长期有光化损伤和瘙痒史的患者，随后发展为PN和角化棘细胞瘤，作者认为虽然PN与免疫和炎性反应途径的失调有关，但PN的确切起源尚不清楚，最近的研究表明与STAT3和STAT6激活相关的Th2细胞因子参与了这些疾病的早期紧张，这或许解释了发生在特应性体质（AD、哮喘或季节性过敏）背景下的PN的发生原因，另外一种背景的PN发生在年龄较大的人群中，与特应性体质无关，患者随着年龄增长引起的与年龄相关的皮肤生理的变化，如表皮pH值的变化，可导致表皮屏障功能和修复能力的丧失，屏障失效可能导致抗原提前增加及免疫失调。老年患者由于Th1功能相对下降而倾向于Th2占优势的状态，Th2主导的免疫系统和广泛的光化损伤及屏障功能受损，可能导致了年龄较大患者PN的发生。

3.5 AD PN与AD关系密切，有研究发现约80%的PN患者有特应性，尽管有些患者没有湿疹样皮疹，PN可单独发生，仍可以作为AD的一种表现形式，AD中的PN和非AD中的PN区别还未知，但AD中的PN主要分布于全腿，而非AD中的PN患者皮损主要分布在小腿，AD中的PN特别是非AD中PN较AD皮损表皮厚度增加更明显，在AD皮损中及非AD中的PN发现细胞间水肿，反而是在AD中的PN皮损没有发现。这3组皮损都有炎性细胞的增加，特别是肥大细胞、棘皮层特异性蛋白和表皮兜甲蛋白表达增加，而丝聚合蛋白表达减少，而且AD中PN的表皮兜甲蛋白表达要明显高于AD和非AD中的PN，差异有统计学意义[21]。近来研究表明Th1/Th2分化失衡引起细胞因子分泌异常在AD发生发展中起重要作用，近年来还发现IL-17、IL-31、TNF-α及NGF在AD发病中有重要作用。这些因素在PN发生发展中起着重要作用，进一步证实了PN与AD的相关性[22]。

4 心理、情绪因素

目前认为PN为神经精神障碍性皮肤病，随着心身因素及其对皮肤健康影响的不断深入理解，研究者发现心理和皮肤之间存在着一种密切的关系，瘙痒是皮肤科疾病中最常见的症状之一，其与患者的心理和情绪状态密切相关，现在的文献进一步支持心理因素和情绪因素在增强瘙痒感方面的作用，值得注意的是抑郁和压力被认为能加重瘙痒感，一项研究表明抑郁和瘙痒严重程度直接相关[23]。研究发现精神压力和心理障碍是一些PN的共同因素，PN患者的焦虑和沮丧程度明显比正常组严重，PN患者更为焦虑，同时PN患者更易表现出某些特定的性格特点（如神经质、内向和心理紊乱）[23]。Schneider等[24]发现PN患者比健康对照组有更高的精神并发症，如焦虑和抑郁。有研究发现PN患者抑郁程度较正常对照组高，而且PN患者瘙痒程度越高血清IL-6越高，血清五羟色胺水平越低，IL-6、五羟色胺与PN瘙痒程度呈显著相关性，IL-6、五羟色胺这2个参数之间存在显著负相关，证明PN患者存在一个炎性反应-神经内分泌调节轴[25]。Singam等[26]统计了87 053 155例美国住院患者，住院患者中有PN/结节性痒疹皮损（LSC）与无PN/LSC患者相比，更有可能被诊断为精神（MH）障碍，（比例为4.5%∶2.2%），患有PN/LSC的患者发生MH障碍的可能性增加。