度普利尤单抗治疗2型炎性反应疾病的探讨

乔亮

（天津港口医院，天津 300456）

1 2型炎性反应机制概述

辅助性T细胞（Th）在人体免疫稳态中起到重要角色，其可来源于固有和适应性免疫应答。Th分泌的细胞因子在免疫应答中发挥着重要作用，其可作用于Th激活炎性反应。原始T细胞分化为不同路径的Th及其Th分泌的细胞因子群，其中Th1/Th2/Th9/Th17有炎性反应功能。通常意义上由Th2及其分泌的细胞因子群所产生的免疫炎性反应称为2型炎性反应。

一篇研究2型免疫/伤口愈合以及蠕虫在人体适应性免疫中的机制[1]，作者提供了一种新认识：2型炎性反应是特定类型的感染/过敏原引起的正常免疫反应的一部分。2型炎性反应免疫可分为固有和适应性免疫系统。其中固有免疫细胞，如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞和2型固有淋巴细胞；Th2细胞是2型免疫中适应性免疫的中心介质。2型炎性反应免疫与过敏/特应性疾病和其他疾病（如纤维化）的发展有关。其产生的因素有：遗传性疾病/炎性反应过程、微生物和环境因素、免疫反应及屏障功能异常。2型炎性反应免疫由固有免疫和适应性免疫共同驱动所致，包括适应性免疫Th2和固有免疫细胞，以及二者共同产生的关键细胞因子，如白细胞介素-4（IL-4）和IL-13。

2型炎性反应上皮功能障碍的关键特征：2型炎性反应上皮细胞功能障碍是细胞通透性增强和上皮细胞形态失衡所致。哮喘、特应性皮炎（AD）等疾病因外源性和内源性干扰因素导致上皮细胞致敏倾向性增强，上皮细胞功能障碍，免疫细胞通透性增加和随之的下游炎性反应信号增强。2型炎性反应通路相关疾病有食物过敏、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎、嗜酸性食管炎、嗜酸性慢性阻塞性肺疾病、哮喘和AD。一项旨在研究与2型炎性反应通路相关的疾病，如哮喘、过敏性皮炎、息肉、慢性鼻窦炎等疾病[2]，研究结果显示IL-4和IL-13是此类疾病的驱动靶点。Th2细胞激活是2型炎性反应通路相关疾病的驱动因素：过敏原激活树突状细胞，导致Th2细胞激活，Th2细胞激活后通过3条路径引起相应病理机制产生，即通过IL-4、IL-5和IL-13细胞因子导致嗜酸性粒细胞分化，通过IL-13细胞因子导致黏液分泌，通过IL-4和IL-13细胞因子引起B细胞激活。IL-4和IL-13是2型炎性反应的关键“驱动因子”：IL-4和IL-13细胞因子膜外分别结合IL-4Rα、IL-13Rα1/IL-13Rα2受体，激活细胞内信号转导通路上的转录因子，如蛋白酪氨酸激酶 1（JAK1）/靶点酪氨酸激酶 2（TYK2）/信号传导及转录激活蛋白（STAT6/STAT3），引起2型炎性反应。IL-4和IL-13的持续过度表达导致2型炎性反应通路中的信号转导放大，从而引起病变和非病变皮肤中的免疫异常，进一步导致慢性皮肤炎性反应以及病变发展和瘙痒。

有研究结果显示皮肤屏障的缺陷与2型免疫密不可分[3]。2型炎性反应贯穿AD疾病发展全程。在非皮损区域，微炎性反应环境形成，T细胞数量增加，Th2产生；在皮损早期/急性期，初始Th产生大量的Th2，外周皮淋巴细胞相关抗原也活化Th2；在皮损晚期/慢性期，Th2数量减少，但不会全部消失。IL-4和IL-13是AD中2型炎性反应的主要驱动靶点，并在IgE类转换和嗜酸性粒细胞募集中起作用。不论在急性期/儿童期或者慢性期/成年期，Th2主要分泌的细胞因子有IL-4、IL-13和IL-31。IL-31主要和瘙痒相关，不直接参与皮肤屏障功能障碍。IL-4和IL-13可直接作用于皮肤上皮细胞引起皮肤屏障功能障碍，IL-4和IL-13还可作用于B细胞，通过B细胞分泌的IgE产生自身抗原和外界的过敏原共同造成皮肤屏障功能障碍。

2 Dupilumab的概述

Dupilumab是一种针对IL-4Rα的全人源单克隆抗体（IgG4），抑制IL-4和IL-13与IL-4Rα内源性结合，从而阻止γ链和IL-13Rα亚单位的募集，形成Ⅰ型和Ⅱ型IL-4受体复合物[4]。2017年3月28日Dupilumab被美国食品和药物管理局（FDA）批准作为12岁或以上患有中重度哮喘和嗜酸性粒细胞表型或口服皮质类固醇依赖性哮喘患者的附加维持治疗，在日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）被批准用于12岁或以上患有严重或难治性支气管哮喘且症状未被现有疗法充分控制的患者，并且还被欧洲药品质量管理局（EDQM）批准作为12岁或以上患有2型严重哮喘附加维持治疗时控制不充分的患者。在美国，Dupilumab还被批准作为患有控制不充分的慢性鼻炎、鼻窦炎并伴有鼻息肉的成年患者的附加维持治疗，在美国和欧盟及其他多国的成年患者中用于治疗控制不充分的中重度AD[5]。2020年6月19日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准度Dupilumab（商品名：达必妥）用于治疗成人中重度AD[6]。

3 Dupilumab治疗2型炎性反应疾病

3.1 AD AD的临床表现多种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒[7]。

一项为期1年，随机、双盲、安慰剂对照的DupilumabⅢ期研究，评价联合中等强度的局部外用糖皮质激素（TCS）对外用药物控制不佳的中至重度AD患者的长期疗效和安全性。共纳入740例AD患者，分别给予Dupilumab 300 mg每2周1次联合TCS，Dupilumab 300 mg每周1次联合TCS及安慰剂联合TCS治疗。结果显示：Dupilumab联合TCS的2种治疗方案均明显改善AD的症状，16周时接受Dupilumab治疗的患者达到研究者总体评分（IGA）0/1且较基线降低2分及以上的患者为39%，安慰剂组仅有12%，Dupilumab治疗组达到湿疹面积及严重程度指数缓解达到75%（EASI 75）的患者为 69%（300 mg每2周1次）和64%（300 mg每周1次），安慰剂组仅有23%。与安慰剂组相比Dupilumab治疗组显著改善了瘙痒症状，且早在第2周就出现了显著差异[8]。

一项针对中重度成人AD首次开放式前瞻性研究中，应用Dupilumab的患者获得长期良好的疗效和安全性。在登记并接受治疗的2 677例患者中，347例患者的疗程达148周，平均服药依从性为98.2%，安全性数据与之前报道试验的不良反应一致。治疗期间，AD的体征和症状持续得到改善，148周时Dupilumab组EASI 50的患者为98.3%，EASI 75为96.6%，EASI 90为 87.9%，IGA 0/1为 74.1%。Dupilumab对中重度成年AD患者显示出良好的安全性和持久疗效，最长达3年。该研究支持了中重度AD的成年患者中长期、持续使用Dupilumab[9]。

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验筛选251例12～17岁局部治疗无法控制的中重度AD患者，结果显示与安慰剂组相比，Dupilumab组16周达到EASI 75和IGA 0/1的患者比例显著增多。与安慰剂组相比，Dupilumab组的血液嗜酸性粒细胞计数均较基线水平降低，且血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、血清胸腺活化调节趋化因子（TARC）以及总IgE浓度均得到显著抑制，该研究支持Dupilumab可用于治疗青少年中重度AD[10]。

一项为期16周的Ⅲ期临床试验分析了6～11岁患有严重AD的患儿应用Dupilumab联合外用TCS治疗的有效性和安全性。367例患儿按体质量进行不同剂量的Dupilumab治疗。结果显示与安慰剂联合TCS相比，Dupilumab联合TCS方案对患有严重AD的儿童有效且耐受良好，可显著改善体征、症状和生活质量。对有效性和安全性而言，Dupilumab的最佳治疗剂量在30 kg以下的儿童为300 mg每4周1次，在30 kg以上的儿童为200 mg每2周1次[11]。

一项扩展研究纳入了上述2项临床试验的中重度AD患者，采用与此前试验相同剂量的Dupilumab维持治疗至52周。结果显示临床疗效得到维持，患者耐受性良好，没有发现新的不良事件。该研究的有效性及安全性数据支持在6岁及以上未成年人中长期使用Dupilumab[12]。

3.2 哮喘 临床特点为：反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重。

一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了Dupilumab对12岁或以上未控制的中度至重度哮喘患者的疗效。使用200 mg Dupilumab（负荷剂量400 mg）、300 mg Dupilumab（负荷剂量 600 mg），治疗每2周进行1次，持续52周。在814例未控制的中重度哮喘和共病常年性变应性鼻炎（PAR）患者中，Dupilumab显著降低了严重的年化恶化率，快速持续改善1秒用力呼气量（FEV1），改善了5项哮喘控制问卷（ACQ-5）的哮喘控制。Dupilumab对PAR患者的疗效伴随着2型炎性反应标志物的显著降低，包括血清总IgE、呼出气一氧化氮（FeNO）和TARC。在基线时获得过敏原特异性IgE阳性检测结果的患者中，Dupilumab（与安慰剂相比）显著降低了特异性IgE的浓度，此发现支持Dupilumab对IgE介导的过敏性炎性反应过程的抑制作用[5]。

3.3 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 主要症状为鼻塞，黏性或黏脓性鼻涕；次要症状为头面部胀痛，嗅觉减退或丧失。

在 2013年 6月—2014年 6月期间 241例（61%）患者患有肺动脉高压。在患有PAR患者中，Dupilumab300mg每2周1次与安慰剂相比，在第24周显著改善22项鼻腔鼻窦结局测试（SNOT-22）总分。显著降低PAR患者严重哮喘加重的年化率[13]。

3.4 慢性荨麻疹 临床表现为风团和（或）血管性水肿，风团的大小和形态不一，多伴有瘙痒。IL-4和IL-13导致慢性荨麻疹的病理机制：T细胞活化后分泌IL-4/IL-13/IL-5细胞因子，IL-4/IL-13细胞因子活化B细胞，IL-4活化嗜碱性粒细胞，B细胞和嗜碱性粒细胞活化后通过IL-4作用于肥大细胞，肥大细胞活化后，释放白三烯和前列腺素，引起风团/血管性水肿。

Dupilumab已被成功用于治疗1例伴有偶发血管性水肿的慢性自发性荨麻疹（CSU），该患者为40岁的AD妇女，对环境和食物过敏。每个月服用600 mg（双倍剂量）奥马利珠单抗（Omalizumab）或泼尼松后，患者的CSU没有改善。Omalizumab停药后，在标准给药时开始使用Dupilumab，3个月内CSU消退[14]。

3.5 其他2型炎性反应疾病 一些病例支持在结节性痒疹（PN）控制不佳的患者中使用Dupilumab，并证明痒疹和患者报告的瘙痒临床症状均有改善[15-18]，8例5～15年的长期PN患者报告，在接受Dupilumab治疗12周后，瘙痒数值评分量表（NRS）平均降低7.3～8.8分，痒疹大小、数量和红斑减少[15-17]。还成功治疗多囊肾病继发的长期尿毒症瘙痒病例[19]。有报道在治疗汗腺分泌障碍性湿疹方面取得了成功[20]。此外，其在AD患者中发病率较高[21-24]的变应性接触性皮炎（ACD）和AD患者的慢性手部湿疹方面也显示出疗效[25-26]。已有其关于类天疱疮疾病（BP）改善的报道[3，27]，能够快速控制BP病情，有助于系统性TCS的快速减量[27]。

4 Dupilumab安全性和不良反应

Dupilumab是一种相对安全且耐受性良好的药物[12]，多项荟萃分析评估了其安全性。在接受治疗的患者中，血液学、血清化学和尿液分析模式没有临床上重要的变化，证明其进行AD的长期管理不需要常规实验室监测，也不会增加AD患者的总体感染率。

常见不良事件是结膜炎[10]，试验中观察到的大多数结膜炎病例为轻度至中度，严重结膜炎被认为更有可能发生在基线时患有更严重AD的患者。有报道，在皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）相关瘙痒的非标签治疗患者和被误诊为AD的患者中，使用Dupilumab可导致CTCL的进展[3]。其他常见不良反应包括鼻咽炎、注射部位红斑和头痛[13]、湿疹、银屑病样皮疹、斑秃等。

5 总结

综上，2型炎性反应是特定类型的感染/过敏原引起的正常免疫反应的一部分，细胞因子IL-4和IL-13是其信号转导的关键“驱动因子”，是AD中2型炎性反应的主要驱动靶点，也是2型炎性反应疾病包括AD、哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性荨麻疹及PN等疾病的主要驱动靶点。Dupilumab是一种完全人源化的单克隆抗体，靶向IL-4和IL-13受体的IL-4Rα亚单位。因此被用于包括AD在内的2型炎性反应疾病尤其是共病的治疗方面有其独特优势，安全性高，靶向治疗效果显著，有很好的应用前景。但由于一些疾病发病机制仍不完全了解，治疗样本量偏少，故仍需要长期研究观察。