吲哚菁绿荧光实时成像技术在腹腔镜肝切除术中应用效果的Meta分析

董杉杉，王 琨，李悦玮

(1.吉林大学第一医院肝胆胰外二科，吉林 长春，130021；2.吉林大学第一医院小儿呼吸二科；3.吉林大学护理学院)

肝细胞癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，发病率位居第六，致死率位居第二[1]。肝细胞癌具有沿荷瘤门静脉系统进行转移的特性，解剖性肝切除术在将主癌灶切除的同时也将该荷瘤肝段内微转移灶完全切除[2]；而非解剖性肝切除术即使在切缘足够大的情况下也可能残留荷瘤肝段门静脉系统内转移灶，从而造成肝细胞癌的术后早期复发[3]。腹腔镜肝切除术已广泛应用于肝脏肿瘤患者，但腹腔镜解剖性肝切除术要实现Makuuchi教授提倡的手术步骤并在监视器上直观确定肝段的分界有较大困难[4]。因此，腹腔镜解剖性肝切除术的准确性会受到影响，但腹腔镜吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)肝段染色可以弥补该不足。日本学者率先将ICG荧光成像技术应用于肝脏切除术中肝肿瘤与肝段边界的实时识别[5]。ICG是一种水溶性染料，静脉注射ICG后，被肝脏摄取。ICG与血浆蛋白、脂蛋白结合[6]。由于肝脏肿瘤细胞与正常肝细胞摄取及排泄ICG的功能不同，在近红外光成像下，肿瘤显示荧光或环形荧光边界[7]。目前，ICG成像技术在腹腔镜肝切除术中应用的安全性及有效性仍存在争议。本研究旨在整合近年相关临床研究，进行Meta分析，进而探讨ICG荧光实时成像技术在腹腔镜肝切除术中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以腹腔镜、肝切除、吲哚菁绿、荧光、laparoscopic、hepatectomy、indocyanine green、fluorescence为检索词，在中国知网、万方医学网、维普期刊网、中国生物医学文献数据库、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science数据库进行检索，检索时间限定为从建库至2021年5月1日。追溯检索纳入文献的参考文献，获取并补充检索中未发现的信息。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)肝癌且行腹腔镜肝切除术；(2)手术方式均为ICG荧光导航腹腔镜肝切除术与传统腹腔镜肝切除术，并且具有两种术式疗效的对比；(3)研究结局指标至少包含R0切除率、手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后并发症中的一项。排除标准：(1)无法获取全文或所需指标的具体数值；(2)不包含两种术式疗效对比结果；(3)重复发表的文献；(4)病例报道、会议报告、综述或动物实验论文。

1.3 数据提取与质量评估 两名作者独立进行文献筛选阅读、提取数据及质量评价，如出现结果不一致，共同讨论或请第三名作者协助解决。提取的数据包括：第一作者、发表年份、国家、手术方式、样本量、观察指标，观察指标包括：R0切除率、手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后并发症等。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)对纳入的文献进行质量评估，NOS评分≥6为高质量文献[8]。

1.4 统计学处理 采用Review Manager 5.3软件对数据进行Meta分析整合。对二分类变量及连续变量分别采用比值比(odds ratio，OR)及均数差(mean difference，MD)分析，计算95%可信区间(confidence interval，CI)，P<0.05为差异有统计学意义。采用Q检验、I2检验对纳入文献进行异质性检验。若I2<50%且P>0.05，认为纳入研究间具有同质性，采用固定效应模型；若P≤0.05，I2≥50%，则判定存在异质性，选用随机效应模型进行Meta分析。纳入文献的发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 纳入文献情况 共检索相关文献800篇，经逐层删选后，最终纳入15篇[9-23]，包括中文文献10篇，外文文献5篇；均为回顾性队列研究。累计样本量1 299例，其中荧光腹腔镜组572例，传统腹腔镜组727例，文献筛选流程图及结果见图1。最终纳入的15篇文献中，8篇文献NOS评分为7分，7篇文献NOS评分为8分，均为高质量文献，纳入文献的基本资料及质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 R0切除 7篇文献[9,13-16,21-22]比较了两组R0切除率，共计565例。各研究间异质性较小(I2=0，P>0.05)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组R0切除率差异有统计学意义(OR=4.49，95%CI：2.09～9.65，P<0.05)，见图2。

2.2.2 手术时间 14篇文献[9-23]比较了两组手术时间，共计1 151例，采用固定效应模型分析，各研究间异质性较大(I2=64%，P<0.05)，见图3A。根据敏感性分析提示，排除异质性较大文献2篇[11,14]，对最终纳入的12篇文献[9-13,15,17-23]进行Meta分析整合，共计948例，各研究间异质性较小(I2=7%，P>0.05)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组手术时间差异有统计学意义(MD=-18.32，95%CI：-26.48～-10.15，P<0.05)，见图3B。

2.2.3 术中出血量 9篇文献[9,11-12,15,17-20,23]比较了两组术中出血量，共计753例。各研究间同质性较好(I2=30%，P>0.05)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组术中出血量差异有统计学意义(MD=-39.77，95%CI：-48.24～-31.29，P<0.05)，见图4。

2.2.4 术后住院时间 8篇文献[9-10,12-13,15,17,22-23]比较了两组术后住院时间，共计627例。各研究间同质性较好(I2=41%，P>0.05)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组术后住院时间差异有统计学意义(MD=-1.33，95%CI：-1.74～-0.91，P<0.05)，见图5。

表1 纳入文献的基本特征

图2 荧光腹腔镜组与传统腹腔镜组R0切除率对比的Meta分析结果

图3A 荧光腹腔镜组与传统腹腔镜组手术时间对比的Meta分析结果

2.2.5 术后并发症 12篇文献[9,11-12,14-23]比较了两组术后并发症，共计1 056例。各研究间不存在异质性(I2=0，P>0.05)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组术后并发症差异有统计学意义(OR=0.64，95%CI：0.45～0.93，P<0.05)，见图6。

图3B 荧光腹腔镜组与传统腹腔镜组手术时间对比的Meta分析结果

图4 荧光腹腔镜组与传统腹腔镜组术中出血量对比的Meta分析结果

图5 荧光腹腔镜组与传统腹腔镜组术后住院时间对比的Meta分析结果

图6 荧光腹腔镜组与传统腹腔镜组术后并发症对比的Meta分析结果

2.3 发表偏倚分析 通过制作漏斗图评价发表性偏倚。以手术时间为例(图7)，漏斗图结果显示，12个散点代表最终纳入Meta分析的12篇文献，其中1个散点位于漏斗图底部，可能与样本量较小有关，其余大部分散点位于漏斗图中间偏上位置，且大致成呈对称分布，提示纳入的研究存在发表性偏倚可能性较小，对Meta分析结果影响较小。

图7 12篇纳入文献手术时间对比分析漏斗图

3 讨 论

肝癌为世界范围内高发恶性肿瘤，其发病率居全球第六位，全世界每年新确诊的肝癌患者中，有半数以上为中国患者[24]。这给我国医疗卫生组织及国民生活带来了巨大的经济负担。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》将肝切除术定义为延长肝癌患者生存期最重要的治疗方式[25]。随着微创外科的发展，腹腔镜肝切除术在全世界范围内得到广泛开展。然而，近年随着精准外科理念的普及与推广[26]，如何精确定位肿瘤、确保恰当切缘成为影响其开展的关键[27]，再一次给腹腔镜肝切除术带来挑战。尽管结合术中B超的使用可进一步精准定位较小的肿瘤，但由于腹腔镜二维视角的局限性，随着肿瘤位置加深，视觉误差也逐渐增大，增加了R0切除的难度。近年，随着ICG荧光实时成像技术在腹腔镜手术中的应用[20,28-29]，使得腹腔镜肝脏肿瘤切除术肿瘤切缘可视化成为可能，可有效解决腹腔镜二维视觉误差问题。研究表明，ICG荧光实时成像技术应用于腹腔镜肝切除术具有术中实时精准定位微小肿瘤、显示肿瘤边界、明确肝脏解剖性分段等优势[5,30]。为完整切除肝脏肿瘤并最大程度保留有功能的肝组织提供了技术支持。目前，ICG实时成像技术应用于腹腔镜肝切除术与传统腹腔镜肝切除术的安全性、疗效比较方面尚缺乏循证医学论证。本研究旨在通过Meta分析探讨ICG荧光实时成像技术在腹腔镜肝切除术中的应用效果。

本研究结果显示，ICG荧光实时成像技术应用于腹腔镜肝切除术在提高R0切除率、减少术中出血量、降低术后并发症发生率、缩短手术时间与术后住院时间方面均优于传统腹腔镜肝切除术。ICG荧光实时成像技术可明确肝癌三维边界及肝脏解剖性分段，避免腹腔镜二维视觉的误差，提高R0切除率，进而降低复发与转移几率，与Takemura等[31]的研究结果一致。ICG荧光实时成像技术可避免遗漏术中微小肝癌，便于术中切除平面的及时调整，大大缩短了手术时间，与Lu等[22]的研究结果一致。ICG荧光实时成像技术可避免肝脏重要血管及胆道的不必要损伤，减少了术中出血量，与刘毅等[32]的研究结果一致。此外本研究结果显示，ICG荧光实时成像技术可有效降低术后并发症发生率，以胆漏为例，胆漏为肝脏术后常见并发症，术中应用ICG荧光实时成像技术可根据肝脏断面的荧光显影，及时提示术者可能发生胆漏，便于及时修补，从而有效降低术后并发症发生率[33]。术后并发症发生率低，是缩短术后住院时间的重要因素，这与张玮琪等[34]的研究结果一致。综上所述，本研究结果旨在整合目前已发表的临床相关研究结果，且整合结果与目前已完成的各临床研究保持一致，具备一定的临床指导意义。

本研究的局限性在于虽然针对Meta分析文献制定了严格的纳入与排除标准，但仍然存在以下问题：(1)纳入研究均为回顾性队列研究，且回顾性研究存在一定的不确定干扰因素，这可能导致研究结果存在偏倚；(2)不同研究中心未对肝癌患者进行肿瘤所在肝段及病理分期的统计，无法进行亚组分析。因此仍需通过大样本、多中心、前瞻性随机对照实验进一步验证。

综上所述，腹腔镜肝切除术中应用ICG荧光实时成像技术安全、可行且价值较高，是继术前三维立体成像、术中B超后出现的另一种全新的辅助手段，为精准腹腔镜肝切除术提供了强有力的保障。其具体染色方式、给药时间、给药标准等尚无统一标准，有待进一步临床研究。