腹腔镜与开腹肝切除术治疗术后复发性肝癌疗效比较的Meta分析

颜克秋，王剑一，李 格，何军明

(1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州，510405；2.广东省中医院肝胆外科)

原发性肝细胞癌(以下简称肝癌)是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率与病死率分别居恶性肿瘤的第6位、第4位[1]。目前，肝切除术是肝癌治疗的有效方式，然而肝癌根治性切除术后5年的复发率高达50%～70%[2]，严重降低了术后生存率。对于复发性肝癌，根据患者病情，可选择再次手术、肝移植、射频消融、肝动脉化疗栓塞、化疗、放疗、免疫治疗等[3]，但尚未有指南与共识提出统一的治疗规范。研究报道，再次肝切除手术治疗复发性肝癌可达到与初次手术相近的治疗效果，术后1、3、5年存活率分别为92.1%、78.2%、54.4%，中位生存期可达65个月[4]。但复发性肝癌存在肝脏解剖结构改变、腹腔粘连的特点，再次肝切除术的难度提高，术中出血、胆道损伤及其他器官损伤的风险增加，这是困扰外科医生的一大难题，因此多数中心对于复发性肝癌采取开腹肝切除术(open liver resection，OLR)。近年，腹腔镜技术迅速发展，腹腔镜肝切除术(laparoscopic liver resection，LLR)越来越多地被应用于肝癌的治疗。与OLR相比，LLR可减少术中出血量、降低术后并发症发生率、缩短住院时间，且不会增加手术时间与死亡率[5-6]。然而，LLR治疗复发性肝癌尚未被广泛应用，近年陆续有文献报道LLR治疗复发性肝癌的可行性与安全性[7-8]，但多为回顾性、单中心报道，其安全性、可行性仍存有争议。本研究首次对其进行系统回顾与Meta分析，比较LLR与OLR治疗复发性肝癌的有效性、可行性、安全性，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、万方、维普、中国知网数据库建库至2021年3月31日关于比较LLR与OLR治疗复发性肝癌的队列研究，该检索过程符合PRISMA[9]原则。英文检索词包括：recurrent hepatocellular carcinoma、repeat hepatectomy、repeat liver resection、recurrence等。中文检索词包括：复发性肝癌、肝切除术、复发等。然后手工检索搜索结果纳入的参考文献，以提高符合条件的文献检出率。本系统评价已在PROSPERO系统评价平台注册(注册号：CRD42021235149)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)比较LLR与OLR治疗复发性肝癌的队列研究；(2)研究对象为复发性肝细胞癌；(3)研究中包含以下结局指标之一：手术时间、术中出血量、输血率、排气时间、住院时间、术后并发症发生率、总生存率、无病生存率；(4)文献语种为中文、英文。排除标准：(1)文献报道的数据只是腹腔镜手术或开腹手术，无对比；(2)每组病例数小于10的研究；(3)会议文章、综述、评述、病例报道等非对照性研究；(4)同一研究中心或同一作者重复发表的文献。

1.3 数据提取及文献质量评价 由2名研究者严格按照文献纳入与排除标准进行筛选，并独立交叉核对纳入文献，独立进行数据提取。提取文献数据包括：作者、国家、发表年份、是否使用倾向性评分、研究样本量、年龄、肿瘤大小。结局指标包括：手术时间、术中出血量、输血率、排气时间、住院时间、术后并发症、总生存率、无病生存率。如数据缺失，通过电子邮件联系研究作者获取缺失信息。对于无均值与标准差的连续型变量数据，如果无法通过作者获得缺失信息，则通过转换因子估算的方法进行计算[10]。应用纽卡斯尔渥太华量表[11]对纳入的研究进行质量评价，分别从选择性、可比性、暴露3方面进行文献质量评价，总分9分，文献评分≥5分认为是高质量研究，<5分为低质量。若存在分歧，则通过讨论解决并达成共识。

1.4 统计学处理 使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)为效应统计量，计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应统计量，所有统计量计算95%可信区间(confidence interval，CI)，P<0.05为差异有统计学意义。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行评价(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小，如各研究结果间统计学异质性较小(P≥0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析。如各研究结果间统计学异质性较大(P<0.1，I2>50%)，则需探索其异质性的来源，排除明显临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。采用倒漏斗图对潜在的发表偏倚进行评价。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出文献2 485篇，将检索结果题录导入NoteExpress软件进行文献管理，经除重、筛选，最终纳入12篇研究[7,12-22]进行Meta分析，其中英文7篇、中文5篇，共1 014例患者，LLR组493例，OLR组521例。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1，纳入的研究均为高质量研究。

图1 文献筛选流程示意图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 手术时间 12项研究[7,12-22]均报道手术时间，组间存在明显异质性(P<0.00001，I2=96%)，随机效应模型Meta分析结果显示，LLR组与OLR组手术时间差异无统计学意义(MD=4.99，95%CI=-35.67～45.65，P=0.81)，见图2。

2.2.2 术中出血量 12项研究[7,12-22]均报道了术中出血量，组间存在明显异质性(P<0.00001,I2=75%)，随机效应模型Meta分析结果显示，LLR组术中出血量少于OLR组(MD=-147.53，95%CI=-181.06～-114.00，P<0.00001)，见图3。

表1 纳入研究的基线特征

图2 手术时间的比较

2.2.3 输血率 3项研究[7,14,17]报道了输血率，组间存在明显异质性(P=0.02,I2=75%)，随机效应模型Meta分析结果显示，LLR组与OLR组输血率差异无统计学意义(OR=0.44，95%CI=0.05～4.32，P=0.48)，见图4。

2.2.4 首次排气时间 5项研究[15,16,18-20]报道了首次排气时间，组间无明显异质性(P=1.00，I2=0)，固定效应模型Meta分析结果显示，LLR组排气时间早于OLR组(MD=-0.71，95%CI=-0.85～-0.56，P<0.00001)，见图5。

2.2.5 住院时间 10项研究[7,12-15,17-19,21-22]报道了住院时间，组间存在明显异质性(P<0.00001，I2=87%)，随机效应模型Meta分析结果显示，LLR组住院时间短于OLR组(MD=-2.22，95%CI=-3.44～-1.01，P=0.0003)，见图6。

2.2.6 术后并发症 8项研究[7,12-15,17,21-22]报道了术后并发症，组间存在明显异质性(P=0.02，I2=57%)，随机效应模型Meta分析结果显示，LLR组术后并发症发生率较低(OR=0.44，95%CI=0.19～0.98，P=0.04)，见图7。

图3 术中出血量的比较

图4 输血率的比较

图5 首次排气时间的比较

图6 住院时间的比较

图7 术后并发症的比较

2.2.7 生存率 各组间无明显异质性，均采用固定效应模型分析，LLR组与OLR组术后1、3、5年总生存率及无病生存率差异均无统计学意义。见表2。

表2 两组生存率的比较

2.3 亚组分析及敏感性分析结果 按照研究来源及是否使用倾向性匹配对异质性较高的结局指标进行亚组分析(表3)，其中术中出血量、住院时间、术后并发症的各亚组分析结果与整体结果基本一致，但亚组中的异质性未明显降低，表明研究来源、倾向性匹配不是组间异质性主要来源。手术时间的亚组分析中，国内亚组与非倾向评分匹配亚组的异质性明显降低，且亚组的分析结果与整体结果出现差异，说明研究来源与倾向性匹配是组间异质性主要来源，手术时间的Meta分析结果较不稳定，需谨慎解读。逐一排除文献进行敏感性分析，发现合并结果未发生改变，表明该Meta分析的结果稳定。

表3 两组亚组分析结果

2.4 发表偏倚的评估 发表偏倚的评估以手术时间、住院时间为结局指标，进行倒漏斗图分析，结果显示，2张漏斗图可见各研究点左右分布欠对称(图8)，提示存在发表偏倚的可能性较大。

图8 发表偏倚分析(A：手术时间；B：住院时间)

3 讨 论

肝癌复发是影响肝癌患者预后的重要因素，也是目前肝癌治疗领域的难点，对于复发性肝癌多强调采取多学科综合治疗[23]。对于满足一定适应证的复发性肝癌患者，二次手术肝切除相较非手术治疗可获得更高的远期存活率[24]。但初次肝癌切除术后造成的腹腔粘连、残肝体积大小、原有解剖位置改变、初次手术时离断的主要血管均会增加复发性肝癌再次切除的难度。为了达到外科手术的安全性与疗效，多数中心采用OLR治疗复发性肝癌。随着腹腔镜技术的发展，LLR为复发性肝癌的手术切除提供了更多选择，但目前这一技术尚未被广泛应用。既往认为，复发性肝癌再次手术时腹腔粘连是腹腔镜手术的禁忌证，然而目前LLR治疗复发性肝癌的研究陆续被发表[7,12]，其安全性与疗效尚存在争议。

既往研究认为，LLR相较OLR不仅会延长手术时间，而且会增加术中出血量，还可能增加术后并发症发生率，因此再次肝肿瘤切除不适合行LLR[25-27]。本Meta分析纳入了12项研究，比较LLR与OLR治疗复发性肝癌的安全性与疗效，结果显示，两组手术时间差异无统计学意义，LLR组术中出血量、术后并发症少于OLR组。我们认为，产生这一差异的原因除了与术者熟练的操作技术有关外，还与腹腔镜设备有关，腹腔镜手术器械可绕过非手术区域，减少了不必要的操作；此外气腹压力可增加腹腔粘连的张力，进一步促进了术中粘连松解，近年也有研究发现腹腔镜技术有助于松解腹腔粘连[17]。腹腔镜的放大效果使得分离粘连时可更加清晰地辨认组织及脉管系统，避免损伤或出血，缩短了手术时间，减少了术中出血量。研究报道[26,28]，术中出血量增加、围手术期输血是影响肿瘤复发及术后并发症的主要危险因素，本研究结果显示，LLR组术中失血量明显减少，两组围手术期输血率差异无统计学意义。我们认为，对于腹腔镜技术成熟的中心，为复发性肝癌行LLR能保证一定的安全性。但由于手术时间、术中出血量在两组异质性较高，围手术期输血率纳入对结果的解读应谨慎。

对于术后相关指标，与OLR组相比，LLR组术后并发症更少，首次排气时间更早，住院时间更短，这可能是由于腹腔镜手术造成的创伤少于开腹手术，开腹手术腹部切口大，术野暴露时间长，容易造成电解质紊乱。更大的手术切口及对既往手术粘连的广泛剥离会增加术后切口感染的风险。此外，LLR组术中出血量较少，这些因素都可能是LLR术后并发症较少的原因。Zhang等[19]的研究表明，LLR组术后疼痛评分较低，患者能更快地早期下床活动，从而加速了术后胃肠功能的恢复，缩短了住院时间。在生存率比较方面，两组1、3、5年总生存率与无病生存率差异均无统计学意义，表明LLR可达到与OLR相同的治疗效果，这与国内外报道的多项研究结果一致[7,17]。但值得注意的是，对于复发性肝癌的治疗多采取综合治疗的方式，常联合介入、靶向、免疫等全身治疗，这些联合治疗可能影响本Meta分析对术后生存率的判断。由于纳入研究的数量较少，对于腹腔镜与开腹手术是否影响复发性肝癌患者的长期生存，目前缺乏高质量临床研究证据，尚待后续研究进一步阐明。

本Meta分析的优势：首次系统评价了LLR与OLR治疗复发性肝癌的有效性与安全性，所纳入的研究涉及全球多个国家与地区，增加了结论的推广力度，为临床提供了参考依据。然而本Meta分析尚存在以下不足：(1)纳入的研究均为非随机对照试验，虽然均为高质量研究，但一定程度上限制了结论的效价；(2)在手术时间、术中出血量的分析中存在明显的异质性，因此使用随机效应模型，这可能削弱了结论的可信度；(3)纳入的研究涉及多个国家与地区，术者的操作水平、操作方法存在不同程度的差异，产生的偏倚会对研究结论的可靠性产生影响。

综上所述，本研究表明LLR治疗复发性肝癌的临床疗效及安全性均优于OLR，减少了术中出血量，缩短了住院时间，降低了术后并发症发生率，可达到与OLR相同的治疗效果，值得临床推广应用。由于纳入的临床研究数量有限，尚需多中心大样本随机对照试验予以验证。LLR学习曲线长，技术要求高，对患者选择更为严格，具有一定经验的中心可开展LLR。在临床实践中，更应根据患者的实际情况进行综合评估，选择适合的手术方式。