药物中苯残留原因及控制策略浅析

王宏亮

国家药品监督管理局 药品审评中心，北京 100022

苯（benzene）在常温下为液体，是一种有芳香气味的有机化合物，被广泛用作溶剂以及各种化学产品的原料。苯具有神经毒性与致癌性，人类长期接触可能导致包括再生障碍性贫血[1]、白血病[2]在内的一系列血液疾病，严重损害肝肾器官[3]，诱发染色体畸变[4]，在短时间内吸入高浓度的苯会出现头痛、恶心、疲劳和眩晕等中枢神经麻痹的症状。国际癌症研究机构已将苯列为第一类致癌物[5]。国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南Q3C 将苯分类为I 类溶剂，规定应该避免在药物中使用，如果必须要使用则需要严格控制苯残留限度[6]。

制药行业作为苯系物应用较为广泛的行业之一，在药物生产的过程中，对苯污染的监测与控制应当成为不可或缺的重要环节。本研究从溶剂残留、生产工艺、原辅料降解、包材、生产设施及环境等多方面入手，分析药物中苯残留的可能原因，总结苯的检测方法，并提出相应的控制策略。

1 药物中苯残留的可能原因

1.1 溶剂残留

苯作为优良的有机溶剂，广泛地应用于化学工业生产之中。在制药行业中，苯虽然具有较大的毒性，但其较好的溶解性能也使其不得不用于某些特殊药品的生产之中。在原料药、辅料和制剂的生产制备过程中可能会用到苯作为溶剂，当后续工艺未能除尽时，便造成了苯残留。而残留苯超过一定的安全浓度时，将会严重危害到人体的生命安全与健康。例如，丙酮是制药工艺中常用的溶剂，根据原料、合成工艺与纯化程度的不同，市售丙酮中可能会有微量苯（<100 ppm）的存在[7]。“ICH 指导原则Q3C”规定，药品中苯的含量需控制在百万分之二（2 ppm）以内，在药品生产中，此类溶剂一般应避免使用[6]。

1.2 生产工艺

化学原料药的合成涉及复杂的反应体系，包括各种原料、催化剂等，反应产生的副产物和中间体数量多、结构复杂，甚至很难确定其结构。若使用苯或含苯的物质作为反应原料或溶剂，反应过程中生成了苯类物质，后续精制工艺未能除尽多余的苯，很可能为药物的生产带来苯残留。

制剂的生产工艺，也可能带来苯残留的风险，苯在某些原辅料的合成步骤中还常以起始物料或中间产物的形式存在。同时，在原料药和辅料的合成工艺中不可避免地用到一些苯系物作为原料，比如甲苯和二甲苯等，也会导致最终生产的药物中有苯的残留。美国食品药品管理局（FDA）针对药物的潜在苯残留进行了分析，即苯残留可能与使用的一些非活性成分有关，如作为增稠剂的卡波姆、作为喷雾推进剂的异丁烷及其他由碳氢化合物制成的药物成分[8]。丙酮和甲醇是喷雾干燥分散体（SDD）制备工艺中喷雾溶液的主要溶剂，根据生产工艺的不同可能含有苯，存在苯残留的潜在风险[9]。

此外，水作为溶剂大量用于滴眼液、注射剂、糖浆剂、溶液剂等液体制剂的生产中。若药品生产企业在生产的过程中使用了被苯污染的水源，也可能造成后续药品的苯残留问题。

1.3 原辅料降解

“ICH Q3B（R2）”中对降解产物的定义为制剂在生产和贮藏过程中，因光照、温度、pH、水或与赋形剂和/或药品包材互相反应而导致原料药发生化学变化而产生的杂质[10]。药物稳定性的影响因素有很多，包括但不限于温度、水分、湿度、光照、氧化等，在运输、贮藏中因环境条件变化，可能导致降解产物的增多。若药物处方中的原辅料在生产、运输、贮藏等过程中降解生成了苯，也会造成苯残留。如苯甲酸是食品和药物中常见的抑菌剂，其在一定条件下可转化为苯，导致产品中苯的含量可能超过5 ppb[11]。

1.4 包材

包材即直接接触药品的包装材料或容器，其理化性质、稳定性、安全性以及与药品之间的相容性对药品质量有重要影响。包装涉及的材料主要有聚乙烯、聚丙烯等，而直接接触药品的包材表面通常用油墨印刷了大量药品信息。传统的溶剂型油墨通常含有乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯等溶剂，印刷后残留的溶剂可能会迁移至药品内，进而引入苯类物质的残留。包材使用传统油墨、劣质油墨，印刷工艺参数不合理导致未彻底干燥，以及材料质量不合格都可能导致药品的苯残留[12]。

1.5 生产设施与环境

药品生产企业所在的外部环境被污染，内部的药品生产环境构建不合格或生产车间内部不同产品有物料交叉污染情况，也会造成药物的苯残留。药品生产企业在建造装修时若使用了含苯类物质的油漆、涂料等，不仅损害操作人员的健康，很可能会有苯类物质残留吸附于生产设施，待后续药物生产时混入物料中带来污染。

药品生产环境包括两部分：一是生产企业所在的环境；二是生产车间的环境。生产企业所在的地区应无水、土污染，尽量远离排污排废的工业区，而车间环境应当根据 《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求设立合格的洁净区，控制温度、湿度、空气流速、空气中的微生物数以及尘埃颗粒数等，并且厂内若有多个产品同时生产，彼此要有严格分区，不得交叉。若内部分区不合理、废料回收区与生产车间物料交叉，很可能引入污染，带来质量问题。

2 苯残留检测方法

2.1 气相色谱法

气相色谱法（GC）结合合适的检测器是最为常用的对药品中苯系物进行定性和定量测定的分析方法，多采用火焰离子化检测器（FID）。主要分为采用顶空进样（HS）和直接进样两种方式。例如，采用顶空进样法对恩曲他滨、盐酸萘甲唑啉等原料药中的多种残留溶剂进行同时检测，获得了较好的分离效果[13]。

2.2 液相色谱法

Nomura S 等[14]利用了苯在非极性有机溶剂中萃取效率高、地戈西替尼原料药在水溶液中的高溶解度等优点，进行了高效液相色谱检测残留苯的方法，提高了分离度和灵敏度。该方法的线性范围为0.5～3 ppm，检测限和定量限分别为0.1 ppm 和0.5 ppm，尤其适用于含有水溶性药物中苯残留的检测。

2.3 气相色谱-质谱联用

气相色谱-质谱（GC-MS）较传统GC-FID 法具更高的灵敏度。王文佳等[15]以丙酮为内标物，采用气相色谱-质谱法，建立并验证了一种同时测定工业己烷中正己烷、苯等12 种常见化合物的检测方法；Pávon JLP 等[16]进行了针对1 类溶剂检测方法的开发，采用程控温度蒸发器（PTV）与GC-MS 进行联用，并根据“ICH Q2（R1）”要求进行了验证，苯的检测限可低至4.9 ppt。

3 药物中苯残留控制策略

3.1 溶剂残留

针对药物开发阶段，除迫于药物有效性的要求只能使用苯类作为溶剂外，原料药、辅料和制剂的生产均应避免苯类溶剂，以便从源头上减少苯污染。由于苯的沸点较高，在制剂生产中鲜有使用；但苯作为优良的合成原料、溶剂或反应体系，在很长一段时间内广泛应用于原料和辅料的生产，因此，对于此类原辅料，应在开发生产过程中尽量不使用苯的替代工艺路线。

对于尚无法避免在生产过程中使用苯的原辅料，应加强原辅料自身乃至其下游制剂产品中苯的限度控制。应根据“ICH Q3C”和《中国药典》2020 年版的要求进行测定和控制，要求残留的苯必须符合Ⅰ类溶剂规定的2 ppm 限度[6，17]。

3.2 生产工艺

对于化学原料药，生产工艺涉及苯类物质的使用或者生成，可考虑优化合成工艺路线。生产工艺的优化应从化学反应的选择、起始物料与试剂用量、反应顺序、合成步骤和回收率等方面作多角度考虑，必要时可以考虑收率适当降低而安全性更高的路线。若不得不使用有机溶剂，要优先选择乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸丁酯等具有低潜在毒性的溶剂，即“ICH Q3C”中的3 类溶剂[6]。同时，还应考虑到后续溶剂残留的问题，在工艺路线设计上多尝试，不只追求收率，还应考虑后续精制的难度和安全性，遵循质量源于设计（QbD）的原则，自研发阶段起便对药物进行质量控制，从源头降低苯残留产生的可能。

原则上，制剂工艺中应尽可能减少苯系物的使用，若使用苯类或含苯类的物质，应在制剂的质量研究中对苯残留进行研究和控制。若发现苯残留已超出允许范围，应分析原因、优化制剂相关工艺以降低残留量。应验证优化后工艺的去除效果，除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内，通常应在制剂检定或适宜的中间阶段设定该残留物的检定项[18]。总之，在制剂的生产中应明确原辅料可能的变化，在确保辅料与药物主成分相容性良好的前提下、在处方设计与筛选时应慎重选择由苯为原料生产得到的辅料，降低苯残留的风险。丙酮、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚等是制剂中广泛使用的有机溶剂，自身均可能含有苯，因此，如使用上述溶剂，有必要对制剂产品中苯的残留量进行监测。此外，为避免制药用水中苯污染导致下游产品苯残留超限，建议定期进行水质检验[19]。

3.3 原辅料降解

降解产物需要经过一系列试验来确定，对于降解产物中含有苯类物质的药物需要重点关注，对于贮存运输条件以及货架期等应谨慎制定。针对原料药或制剂的降解产物，可首先依照 “ICH 的Q1A（R2）”进行原料药和制剂的稳定性试验，包括加速试验、中间试验、长期试验、影响因素试验等[20]。

3.4 包装材料

在药品包装上的油墨中含有苯及苯系物，有可能污染产品，应采取适宜的方法进行测定和控制[21]，根据测定结果可调整印刷工艺参数，如干燥时间、温度等，避免油墨未干而残留大量苯类溶剂。同时，鼓励环保油墨的开发创新，进一步改进现有的油墨材料，提升标准，提高包装材料的安全性。针对含有油墨印刷包装的制剂（如注射液），除关注包装材料[22]和药物[23]中的苯类物质残留外，经化学迁移进入药品的苯类物质残留也建议进行考察。

3.5 生产环境与设施

药品生产企业既要遵守国家的规定，控制自身的排污排废，保护周边环境，也要严格遵守GMP 的管理要求，控制内部生产环境合格、无交叉污染。

针对企业所在环境，苯污染的来源大致可分为工业、交通和生活，而工业排放为苯污染事故的主要根源[24]。相关生产企业应调整药品的生产路线、工艺和提高废气废液处理能力，使污染最小化。

针对企业内部环境，应当严格按照现行GMP的要求，并参考“ICH Q7”等相关指导原则进行部门设置、人员培训、厂房设施建设、物料质量控制、污物和废料处理等[25]。企业应保证内部各分区无交叉污染，物流通道、人流通道无交叉，不合格或召回的物料及产品隔离存放。厂房室内设施装修不使用含苯的涂料、油漆等，以确保生产环境合格无污染。

4 小结

苯是一种常用于药物生产过程中的有机化合物，且是一种致癌物和空气污染物。在药物的生产过程中，溶剂残留、生产工艺、原辅料降解、包装材料、生产设施及环境等均可能导致药物中的苯残留。因此，在生产过程中，应遵循相关指导原则的要求，对产品中苯残留的风险进行充分评估并制定解决方案，严格控制药物中苯残留。