经方胶艾汤治疗流产的研究进展

郑春晓，陈 萍，赵佳琳，李久现，郑伯媛

(1. 河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450000；2. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

先兆流产以阴道出血，阵发性下腹痛或腰背痛，而无宫颈扩张、妊娠物排出为主要表现。复发性流产是不包括异位妊娠、葡萄胎以及生化妊娠在内的，与同一性伴侣出现3次及以上、在妊娠28周之前的连续流产[1-2]。先兆流产在妊娠并发症中最为常见，发病率可高达25%，且不可预测；复发性流产发病率虽不及5%，但50%患者发病原因不明[3-5]。因此，先兆流产和复发性流产一直是产科疾病关注和治疗的重点。现代医学多采用激素补充方法进行防治，但不良反应明显、价格昂贵，现多寻求中医学，凭借“有故无陨亦无陨”思想，通过辨证论治进行保胎，效果肯定[6-11]。经方胶艾汤又称胶艾四物汤、芎归胶艾汤，始见于《金匮要略·妇人妊娠病脉症并治二十》，可止冲任虚寒之崩漏、产后及妊娠出血。现临床据其组方用药特点，除广泛用于各科出血病外，还可用于治疗癥瘕、膏淋、风瘙痒等杂病,效果确切[12-13]。临床研究显示胶艾汤能促进流产患者宫腔积血吸收，改善腰酸腹痛、阴道出血等症状及体征，提高活产率，且未见明显不良反应。已有动物实验阐明胶艾汤可通过调节凝血功能、提高雌孕激素水平、调节细胞免疫、抑制子宫收缩、补血等作用机制进行保胎。为更好地运用经方，提高保胎成功率，笔者现将胶艾汤治疗流产的理论依据、作用机制、临床疗效综述如下。

1 理论依据

1.1古今医家对流产的认识 古今文献皆阐明流产发生与气血相关，血虚养胎无源，气虚载胎无力、更甚又生碍胎之虞。中医古籍并无先兆流产、复发性流产论述，多有“妊娠腹痛”“妊娠胎痛”“漏胎”“胎动不安”“数堕胎”等病名记载；有“血不止”“心腹俱痛”“腹中不时作痛”“小腹重坠”“腰痛甚”等症状表现。《景岳全书》曰：“胎有不能全受而血之漏者，乃以精血俱亏。”《妇人大全良方》谓：“脏腑虚损，气血枯竭，既不能养胎，致胎动而不坚固。”《马氏锦囊秘录》云：“妊娠心腹痛，……皆因脏虚而发也……丹溪以血虚治之。”《医述》言：“凡妊娠之数见堕胎者，必以气血亏损而然。”认为胎不固多由虚，与气血相关，素体禀赋不足、七情伤心肝、房劳、跌扑、食伤脾化等因素都可使气血亏损，而使胎不安。《景岳全书》又云“善保胎者，必当专顾血虚”，认为固胎以补血为先。此外，瘀血藏于胞宫与流产关系密切。《圣济总录》述“气血离经，不得流散，瘀在腹中”，离经之血无以导流，停聚为瘀血。瘀血不化，留邪碍胎，祛瘀生新，胎方可养。王清任遂组少腹逐瘀汤主祛癥胎保之法。

李珊珊、周旋通过对现代文献及数据整理发现，引起先兆流产及复发性流产病因首为虚，除脾肾虚弱、肾气虚弱外，气血两虚、血瘀也最为常见[14-15]。陈慧侬教授认为血少气虚，血液运行迟缓，或再加之阳衰寒滞，易使血液不行，资胎无力，终致流产，故孕前、孕中、孕后都提倡壮肾以补气，益脾以养血，活血以祛碍[16]。何氏妇科流派通过传承总结，传统辨证结合实验室微观辨证，对当代不明原因引起的流产，当以养血和血、祛瘀止血为法安胎，标本兼顾，又减少西药应用所致出血风险[17]。

1.2胶艾汤组方特点 《金匮要略》中胶艾汤药用七味，以干地黄、白芍养血益阴，当归、川芎补血调气活血，阿胶止血兼养、艾叶止血又温，甘草益气缓痛，煎药加清酒辛散以助药力。诸药合用，体现了养血补气、固经安胎、活血调气、止不留瘀的特点。

1.2.1养血补气，固经安胎 《宜麟策》中论述“冲任不充，则胎孕不受”，可见冲任二脉对妊娠的重要性。《类经·任冲督脉为病》指出：“任脉者，女子得之以任养也。”任主胞胎，从胞中别出，与冲脉会合。冲脉与足少阴肾经相并于太冲，受肾精濡养。冲脉又与肝脏并称“血海”，因此又与生血之脾脏密不可分[18]。朱丹溪论血不足而使胎堕者，如枝枯果落、藤萎花堕。傅青主认为：“血为有形之物，难以速生。”精血不足，血海亏虚，继则冲任虚损无以养胎。方中阿胶为血肉有情之品，归肝、肾、肺经。《本草崇原》所录：“阿胶，气味甘平，无毒。主治腰腹痛……女子下血，安胎。”地黄可入肝、肾经,大补下焦精血。当归、芍药皆入肝、脾经，和血补血止痛。然血之从气，《医贯·血症论》记载“治血必先理气，血脱必先益气”，方中甘草以甘健脾运胃，使气充血旺，育养胚胎。温清相宜，使血气充盈，冲任调和，胎养有源。

1.2.2活血调气，止不留瘀 冲任血虚，阴损及阳，寒又伤血，胞宫失于温养，则出现虚寒“腹中痛”。“妊娠下血”为离经之血，易瘀滞不行。血虚则气亦虚，反致血瘀更甚。《血证论》述“内有瘀血，故气不得通”，不通痛亦甚。究其本源，方用大量补血药以治其本，又配艾叶“和煦通畅，逐湿除寒，暖补血海”以止血止痛。又因瘀血，方中用补血行血之当归、行血散血之川芎行气活血补血。正如《轩岐救正论》所言：“二物虽为治血之纲领，亦主于气之用者。”当归、川芎皆辛散，但当归味甘，补中有行，行中得补；川芎味微苦，行多补少，性质略润。煎药之时又予清酒合煎更助温阳辛散,又解滋阴药物滋腻之性[19]。

2 作用机制探讨

2.1调节凝血功能 20%～40%的孕妇在妊娠的前3个月会出现阴道出血，排除异位妊娠、妊娠期滋养细胞疾病可能，流产占10%～20%。妊娠出血多考虑因绒毛膜下血肿引起，其次与宫颈和阴道病变(如恶性肿瘤、子宫颈外翻、息肉、感染)和子宫感染有关[20-21]。也有部分患者仅B超提示宫腔积血而无阴道出血症状，但也阻碍胚胎或胎儿发育。任利等[22]研究发现胶艾汤可降低血浆组织型纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活抑制物(t-PA/PAI),从而抑制纤溶激活；同时也可降低血管性假血友病因子，以保护血管内皮细胞，帮助血管内膜修复，促进止血。另外，胶艾汤对血小板聚集率(PAgT)有一定减低趋势，且不激活血小板活化状态，为胶艾汤止血不留瘀提供依据。但近年来实验数据表明胶艾汤能使血管收缩、血小板聚集增加帮助止血，这可能与作用时间、药物剂量及比列差异有关[23]。伍军军等[24]又以凝血功能为指标，发现胶艾汤、胶三汤(阿胶、艾叶、酸石榴皮)与四物汤相比，止血能力增强,进一步印证阿胶、艾叶是胶艾汤发挥止血作用的重要物质。

2.2提高雌孕激素水平 雌激素及孕酮在维持正常妊娠中起着重要作用。妊娠期雌激素水平的逐渐增加可促进胎盘血管的形成及调节母体免疫。孕酮除调节母体免疫外，还可保障胎盘功能、促进子宫内膜增长、防止子宫平滑肌异常收缩等，使胎儿在扩张的子宫中生长[25-26]。孕早期孕酮和雌激素主要由黄体产生，没有足够雌孕激素维持孕卵着床和正常宫腔环境，易发生流产，发生率约为35%～60%[27-28]。任利等[29]通过给去卵巢大鼠灌胃给药，测得不同剂量胶艾汤都能明显提高去卵巢大鼠血清孕酮、睾酮含量，但高、低剂量间未见明显差异。于杰等[30]研究发现胶艾汤与己烯雌酚相比能显著降低雌激素受体(ER)α、ERβ灰度值，表明胶艾汤中存在雌激素或类雌激素样物。这与胶艾汤能升高卵泡刺激素、黄体生成素水平，正反馈调节雌激素、孕酮有关[24]。

2.3调节免疫平衡 淋巴细胞(Th)1/Th2细胞因子是与妊娠相关的免疫调节因子，Th1细胞因子[如肿瘤坏死因子(TNF)-γ、TNF-β、TNF-α、白细胞介素(IL)-2等]对妊娠呈抑制作用、Th2细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等)则对妊娠呈促进作用[31-32]。张强等[33]分别予RU486致流产小鼠胶艾汤和孕酮，发现胶艾汤组、孕酮组都能增加胚胎数目及子宫重量；又通过测定Th1和Th2细胞因子含量，发现胶艾汤能同时调节Th1和Th2细胞因子，而孕酮仅抑制Th1型细胞因子的产生,表明胶艾汤保胎效果优于孕酮。陈玥婷[34]予小鼠输注β2糖蛋白I，使其产生异常抗β2糖蛋白I抗体，使小鼠流产率增加。通过予造模成功小鼠胶艾汤，发现母胎界面促衰变因子蛋白表达增加，补体系统的异常激活被抑制，从而降低血清中因补体激活产生的IL-1β、IL-8、TNF-α炎症因子含量，改善小鼠胚胎吸收率。

2.4抑制子宫肌收缩 过多的子宫收缩活动可引起流产，使子宫平滑肌放松是减少流产的方式之一。目前常用的子宫肌舒张剂有东莨菪碱、利托君和沙丁胺醇等[35]。周佳萍[36]予早孕小鼠缩宫素造成流产，后又给予不同剂量胶艾汤(5 mg/mL、10 mg/mL)，通过张力传感器测得胶艾汤能降低子宫肌的收缩频率、缩小子宫肌收缩幅度及减少子宫肌收缩力，且呈剂量依赖性，表明胶艾汤可抑制子宫收缩完成保胎。

2.5补血 孕期激素介导的血管扩张、肾素-血管紧张素-醛固酮系统介导的血浆渗透调节点的改变，使血浆体积增大、红细胞生成的“相对滞后”，造成贫血是妊娠期常见的生理状态[37-38]。李祥华等[39]予失血性贫血小鼠胶艾汤，测得胶艾汤能增加小鼠血红蛋白和红细胞含量，与硫酸亚铁作用相似，表明胶艾汤具有补血作用。贾梅等[40]予血虚模型小鼠胶艾汤，发现胶艾汤正丁醇部位补血能力最强，通过补血，血细胞数目增多，进一步激活红细胞表面Na+，K+-ATP酶和Ca2+，Mg2+-ATP酶活性，促进新陈代谢。

2.6抗炎 妊娠伴绒毛膜下血肿发生率约0.5%～22%，积血长期存在可造成宫腔感染，从而诱发流产、胎膜早破、早产等不良妊娠结局[41]。李祥华等[42]发现胶艾汤能增加胸腺指数，增强吞噬细胞吞噬能力，增加抗体积数，提高淋巴细胞转化率,使人体免疫力增强，为胎儿生长发育提供良好的宫腔环境。

3 临床疗效探讨

流产是孕期常见的并发症，大约10%～15%的妊娠以流产告终，影响着女性身体、心理健康[43]。宫腔积血、阴道出血和腹痛是流产发生前常见的症状表现,及早防治至关重要。谢平[44]予伴有绒毛膜下血肿的先兆流产患者胶艾汤和黄体酮治疗，发现经治疗后患者人绒毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮含量明显升高，并可通过延长凝血酶原时间，缩短部分活化凝血酶时间，降低D-二聚体(DD)含量，明显减小血肿范围，效果明显优于单纯黄体酮治疗患者。2组间治疗差异也随治疗时间延长更加明显。金三珊[45]依照患者自愿原则将肾虚血瘀型抗磷脂综合征患者分为西药组和联合用药组，西药组采用低分子肝素和阿司匹林治疗，联合用药组在西药组治疗基础上合用胶艾汤加减，结果显示联合用药组症状改善率、活产率明显高于西药组，且治疗前后联合用药组患者血清补体3a、补体5a、TNF-α、IL-β下降率明显强于西药组，但DD、PAgT下降率与西药组无明显差别，这可能与胶艾汤能通过抑制补体活化，减少炎症反应，同时不影响凝血功能作用有关。其次，胶艾汤还能减少人流术后出血量及出血时间，促进子宫及早恢复[46]。

4 讨论与展望

《傅青主女科》说：“夫妇人受妊，本于肾气之旺也。”肾精气是根本，精气亏损，胎元不固。《医述》云“胎气系于脾”“肝藏血，血以护胎”，气足血盈是前提，与脾、肝脏密切相关。胚胎、胎儿的生长发育有赖阴血充养，血的运行又需要气的推动，气与血互根互用。《济阴纲目》述“阴阳新合为胎，寒多为痛”，阳虚内寒，寒性收引，凝滞气血，不通为痛。只有母体肾气充足、肝脾调和，气血阴阳平衡，胎才能安。

胶艾汤保胎疗效肯定。从功效看，胶艾汤中阿胶、当归、地黄、白芍补血；甘草补气；艾叶温养止血，川芎活血调气。从归经看，方中药物归经可涉及五脏，重用地黄补肝肾，统协他脏，调整机体趋于平衡，助于安胎。从安全性看，药物不会峻烈伤胎，若孕妇腹痛严重或下血量大，恐药物动血，可酌情减血中气药川芎、当归用量。由此可见，胶艾汤乃平补保胎良方，也是临床以胶艾汤为基本方加减治疗流产的重要依据。此外，临床流产病机多不单一，中医运用也灵活多变。胶艾汤虽可补五脏，也有重点偏向。若肾虚重，可酌加益肾药；若脾虚重，可加健脾药；若出血严重，可加止血药，或将艾叶易为艾叶炭；若偏于血热，可改白芍为赤芍，或加丹皮凉血不留瘀；若偏于血瘀，可加丹参，或加大川芎用量。孙旗立[47]运用胶艾汤得心应手，因病机不同，增减胶艾汤中各药物比例，更换君臣佐使，获得事半功倍效果。

胶艾汤保胎作用机制研究虽基本明朗，可从调节凝血功能、提高雌孕激素水平、调节Th1/Th2免疫平衡、抑制子宫肌收缩、促进红细胞及血红蛋白产生、增强机体免疫等机制为胚胎、胎儿着床、生长发育提供良好的母体环境，但与信号通路相关的更深层次、更系统的机制探究较少。另外，现代研究发现，临床流产证型中占比中最大者为肾虚证[48]，胶艾汤虽能补肝肾，补益的是肝肾中阴精，而增补肾气药物较少，临床用药需酌加更可增强保胎疗效。其次，孕育新生命过程中，孕妇不仅面临流产风险，还会有妊娠期高血压疾病等合并症发生，胎儿也可能出现羊水过少、胎儿窘迫、胎儿生长受限等情况，这些疾病都可由胎盘微血管循环异常引起[49-52]。根据胶艾汤现有研究机制，可以为临床孕期其他疾病保胎治疗提供新思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。