清热燥湿中药治疗冠心病之免疫炎症机制探讨

李 冀，杨 磊，付 强，王 田，王托资，付 殷

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

冠心病是指冠状动脉发生粥样硬化性病变后导致的一系列心肌缺血、缺氧甚至坏死所引起的心脏疾病，是动脉粥样硬化导致的最常见的器官病变。近些年来对于冠心病的研究逐渐增多，中药对于冠心病的作用及相关机制逐渐成为中医工作者研究的重点。“冠心病”从中医学的角度来看可归纳至“胸痹”范畴，其所对应的胸痹属本虚标实之证。所谓本虚对应的是气、血、阴、阳诸虚，而标实则对应血瘀、气滞、痰浊、寒凝诸般实邪，而血瘀、痰浊为诸般实邪之首。清热、燥湿、祛痰为清热燥湿类中药共同具备的特性，部分药物还有凉血止血之效，近些年来清热燥湿类中药在冠心病临床治疗中的应用也逐渐受到现代中医学者的重视，关于其具体作用机制的研究也随之增多。在动脉粥样硬化的发病过程中，免疫炎症机制占据着重要的地位[1]，并且已成为现代医学的研究热点之一[2-3]。因此本文从免疫炎症角度对清热燥湿类中药对于冠心病的作用进行探讨，希望对于探究中医药治疗冠心病的实质有些许的帮助。

1 参与冠心病发病及进展的多种免疫炎症反应

冠心病的发病过程涉及多种免疫炎症反应，而免疫炎症反应过程中的诸多环节，例如免疫细胞、炎症因子、免疫炎症相关信号通路等都会不同程度参与冠心病的发生发展过程之中。

1.1免疫细胞 现有研究已经能够确定冠心病的具体发病过程由免疫细胞通过多种关联机制参与其中[4]。淋巴细胞可分为自然杀伤(NK)细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞三类，其中T淋巴细胞与B淋巴细胞均与冠心病的发生发展密切相关。

T淋巴细胞可因其表达的不同分为CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞两种，二者的数量及比值的变化往往代表着免疫功能的正常与否[5]。CD4+T细胞包括Th1、Th2、Th17与Treg等多个重要亚型，其中Th17细胞亚型与Th1细胞亚型的数量与冠心病的严重程度及冠状动脉的病变程度呈正相关，而Treg、Th2细胞亚型的数量则与之呈负相关。Treg/Th17与Th2/Th1的比值同样与冠状动脉病变程度呈负相关，其比例失衡可能导致了炎症与免疫平衡的破坏并逐渐发展成为冠心病。Th1细胞主要分泌肿瘤坏死因子-α和β(TNF-α、TNF-β)、干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素-2(IL-2)，并且可以释放炎症因子激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞吞噬及消化病原体。Th2细胞能够分泌包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及转化生长因子-β(TGF-β)，并且可以通过分泌上述多种炎症因子辅助B细胞的激活从而发生免疫反应[6]。另有研究显示Th17细胞在不稳定型心绞痛患者中较正常人明显升高，其产物IL-17与冠心病及其相关临床表现具有相关性。可以认为Th17细胞在冠状动脉粥样硬化斑块的形成、疾病的进展、斑块不稳定状态的形成等过程中均具有一定的作用[7]。

B淋巴细胞同样存在着多种亚型，不同亚型具有各自的特征，并且在冠心病的发病过程中有着相应的浓度变化及作用[8]。B-1a B淋巴细胞能够分泌天然IgM抗体进而抑制动脉粥样硬化性病变的发生，而B-2 B淋巴细胞则可以作用于CD4+T细胞进而促进动脉粥样硬化的进展[9]。并且有相关研究可以证明B淋巴细胞及免疫蛋白在冠心病血瘀证患者的外周血中均有着不同程度的变化，其中B1a、B10细胞数量减少，FOB细胞数量增多，血清IgM、IgA、IgG水平升高[10]。

1.2常见炎症因子

1.2.1血浆可溶性生长刺激表达基因2蛋白 研究表明血浆可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)的表达与冠状动脉粥样硬化的狭窄程度呈正相关，并且此项研究结果已经与临床中经冠状动脉造影的显示结果相印证。血浆sST2的水平与冠状粥样硬化病变的复杂性具有相关性，这种相关性在不稳定型冠心病患者中表现得尤为突出。因此，血浆sST2可能会成为一种新的血清学指标应用到动脉粥样硬化斑块稳定程度及复杂程度的评估之中[11]。

1.2.2超敏C反应蛋白(hs-CRP)及血清C1q肿瘤坏死因子相关蛋白4 超敏C反应蛋白可以通过对于血管内皮细胞的刺激产生趋化因子及细胞因子，进而通过外周血单核细胞的活化及趋化、炎症因子释放的增加、补体系统的活化、细胞外基质和脂质代谢的重塑易化等途径来影响血管疾病的发生与斑块的破裂[12]。另外，hs-CRP能够引起冠状动脉自主收缩功能的增加及舒张功能的降低，进而引发心血管临床事件[13]。作为C1q 肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)超家族的成员之一，CTRP4参与了冠心病、动脉粥样硬化、肥胖和糖脂代谢等多种病理反应进程[14]。作为炎症因子的关键成员，CTRP4的血清中水平浓度可能代表着心血管事件发生的严重性，并且参与了血管壁的脂质浸润、血栓的形成以及胰岛素抵抗等多种病变过程[15]，并有研究认为CTRP4可能是通过对细胞间黏附因子1及血管细胞黏附因子1表达水平的调节参与了冠心病的发生发展过程[16]。有研究结果显示hs-CRP及CTRP4的表达水平均与冠心病严重程度呈正相关，并且这种相关性在冠心病与糖尿病并存的病例中尤为突出，二者表达水平的升高可能预示着冠状动脉病变严重程度的增加，临床上可将其用于冠心病的识别及早期预防[17]。

1.2.3IL-17、IL-27 研究显示冠心病的发生发展过程中的某个环节有IL-17的参与，并且其表达水平的高低与冠状动脉病变的严重程度相关[18]。IL-27具有上调STAT1 mRNA的作用，对其下游信号分子PD-L1蛋白的表达产生刺激，从而抑制IL-17的表达，最终达到缓解冠心病炎症反应的效果，这有可能是IL-27对于冠心病的主要作用机制[19]。

1.2.4肿瘤坏死因子-α和血清趋化因子配体12TNF-α 可以诱导并激活NF-κB通路，通过调控其基因转录的方法促进各种前炎症因子的表达，进而引起大量炎性细胞趋化、细胞之间的黏附作用增强及细胞大量分化并且细胞外基质部分降解。通过增加内皮细胞中的单核细胞及血小板的黏附性和血管细胞黏附分子-1、E-选择素、细胞间黏附分子-1的表达两方面的作用使动脉粥样硬化的炎症损伤进一步加重[20]。此外，TNF-α还可以增加内皮素在内皮细胞中的表达，并且可以减少NO的生成导致内皮素的相对性增多进而引起血管内皮功能受损[21]。血清趋化因子配体12(CXCL12)可以作为预测冠心病患者预后的一个独立指标，在排除其他危险因素的存在及特殊情况的前提下，单独血清高CXCL12水平可使心血管疾病的患病风险和病死率增加4.8倍[22]。另外，有研究表明CXCL12的水平升高与冠脉管腔狭窄和闭塞显著相关，因此血清CXCL12可以作为评价冠状动脉病变风险的一个重要指标[23]。另有研究表明，TNF-α和CXCL12在冠心病患者血液中的表达显著上升，并且二者之间有着一定的相关性，证明了二者的联合应用对于冠心病的诊断及病情评估具有一定的参考价值[24]。

1.2.5TGF-β1和IFN-γ 在血管内皮细胞遭到破坏的情况下，蛋白裂解酶被激活，存在于正常细胞中的无活性TGF-β转变为有活性的TGF-β[25]。激活产生的TGF-β1具有趋化单核细胞、促进成纤维细胞的增生、移动和合成胶原及纤维黏连蛋白等多种作用，进而通过抑制胶原的降解影响纤维化的发生发展过程。TGF-β1的抗炎机制可能是通过产生足够多的细胞外基质，加固纤维帽，并且血清TGF-β1水平与冠心病病情呈负相关，这提示TGF-β1可能是动脉粥样硬化的病理发展过程中的保护因子[26]。IFN-γ是一种常见的致炎性细胞因子，主要由Th1细胞产生，可以同多种炎症因子相互作用。IFN-γ对机体的炎症反应具有促进作用，并且在急性冠脉综合征患者外周血中可检测到高浓度的IFN-γ[27]。IFN-γ在冠心病患者血浆中的表达显著高于正常人，并且与冠心病的严重程度呈正相关[28]。IFN-γ促进动脉粥样硬化形成的机制可能是IFN-γ可以通过活化内皮细胞的方式进一步加重血管内皮的损害；并且IFN-γ可以促进巨噬细胞和血管内皮细胞中IL-1、TNF-α和血小板衍化生长因子的产生[29]。在冠心病的发展过程中，IFN-γ可作为巨噬细胞及单核细胞的反应催化剂调节免疫应答，通过促使Th1增多导致Th1/Th2失衡，促进动脉硬化的进展[30]。

1.3免疫炎症相关信号通路 研究表明Toll样受体(TLRs)家族在冠心病的发生、进展以及斑块破裂等多个时期均发挥着重要作用[31]。有研究发现TLR2、TLR4在冠心病的动脉粥样硬化斑块中呈高水平表达。并且，同为家族成员的TLR10也与冠心病相关蛋白密切相关，有可能成为新的冠心病相关蛋白[32]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是营养感应和细胞生长相关的中心调控因子，包括mTORC1和mTORC2两个亚型。研究证明mTOR的活化可能促进了动脉粥样硬化过程中内皮功能障碍和泡沫细胞形成[33]。磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B- mTORC1(PI3K-AKT-mTORC1)通路参与了冠状动脉粥样硬化发展过程中血管平滑肌细胞的增殖和迁移，而被激活的血管平滑肌细胞有可能促进了粥样硬化斑块的进展，因此通过抑制 PI3K-AKT-mTORC1 信号通路，可以有效地增强自噬，并且能够改善脂质代谢紊乱及减少动脉粥样硬化斑块的面积[34]。

1.4其他 冠心病患者的免疫、血脂、炎症因子等多方面相关指标与健康人群均存在着明显的差异，有研究证明补体C3、C4与高密度脂蛋白胆固醇具有明显的负相关性，并且根据C3的水平可以不同程度地估测冠心病患者的动脉硬化严重程度，对于患者的脂质代谢情况也可进行简洁的反映[35]。

2 部分清热燥湿药的作用及其发挥的免疫调节效应及抗炎机制

2.1黄芩 黄芩味苦，性寒；可清热燥湿，泻火解毒，凉血止血，除热安胎。黄芩作用较多，当代医家对于黄芩及黄芩有效成分的具体作用机制的研究也逐渐深入。黄芩具有不同程度降血脂、抗动脉粥样硬化及减轻心肌缺血再灌注损伤的作用，还能够抗炎、抗氧化、抑制心肌纤维化及抑制平滑肌细胞的增殖[36]。黄芩茎叶总黄酮可以显著降低大白鼠血清总胆固醇及肝脏丙二醛(MDA)的含量，并且能够提高载脂蛋白A1的表达和血清超氧化物歧化酶(SOD)的活性[37]。黄芩素可以有效降低自由基引起的脂质过氧化，进而提高机体对于自由基的清除能力，以此达到降低血脂的目的[38]。黄芩苷有效成分之一Baicalein可以调节Nrf2/Keap1通路，打乱二者之间的关联进而保护心肌细胞免受氧化应激引起的细胞损伤。另外，黄芩素保护心肌细胞缺血再灌注损伤的作用优于黄芪苷[39]。黄芩素有效成分Wogonin可以通过显著降低心肌缺血/再灌注过程中组织坏死因子α和超氧化物离子的生成，进而减少缺血引起的心律失常及不可逆的缺血再灌注损伤[40]。黄芩素有效成分还可以通过改善过氧化氢酶(CAT)和超氧化酶歧化物(SOD)1/2等抗氧化酶，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和PAI-1等炎症因子及NF-κB信号通路的表达减轻与糖蛋白相关的心肌细胞损伤[41]。黄芩素有效成分还可以通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ进而起到抗炎的作用，并且能够通过促使PPARγ的活化抑制NF-κB的活化进而影响心肌细胞，还能降低肿瘤发生率的作用[42]。

2.2黄连 黄连味苦，性寒，可清热燥湿、泻火解毒。黄连素能够减轻冠心病大鼠的心肌细胞凋亡，其作用机制可能与增强Calpain1蛋白的活性和表达，下调TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的水平有关；黄连素还可以保护冠心病大鼠血管的内皮细胞，其作用机制可能与其抑制NF-κB通路，并下调血清TNF-α、IL-1β、IL-6的含量及增加血液中NO的含量有关[43]。黄连素可以抑制冠心病大鼠心肌细胞的内质网凋亡，其作用机制可能与其对于ERK-Calpain2信号通路具有抑制作用有关[44]。黄连素与辛伐他汀联合应用能够降低患者血浆内的Lp-PLA2水平，可用于治疗动脉粥样硬化引起的颅内动脉狭窄[45]。黄连解毒汤能够通过抑制PI3K-Akt-mTOR通路以增加自噬的机制进而改善动脉粥样硬化[46]。黄连枳实薤白桂枝汤与西药联合使用，能更有效地缓解患者胸闷、胸痛等症状，同时改善心电图状况，相对减少硝酸甘油停减率及降低血脂水平，对血同型半胱氨酸、hs-CRP的降低和SOD含量的提高有一定作用[47]。

2.3白鲜皮 白鲜皮苦、寒，可清热燥湿、祛风解毒。白鲜皮水取物可以有效保护因缺氧复氧而造成损伤的H9C2心肌细胞，其初步作用机制可能是抗氧化及抗凋亡作用。其抗氧化作用的具体表现为抗氧化酶活性的升高及脂质过氧化产物的减少；其抗凋亡作用机制则主要是对于线粒体的影响。白鲜皮水提物可以有效抑制ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化形成晚期病变，其作用机制有可能与降血脂、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移有关[48]。

2.4苦参 苦参味苦，性寒，可清热燥湿、杀虫、利尿。丹红注射液联合氧化苦参碱可以有效抑制冠心病患者心绞痛的发作，并且能够有效改善患者的心脏负荷、心率变异性时域指标及Q-T离散度[49]。另外，二者联合应用对于绞痛患者心肌的缺血、缺氧状态有着明显的改善作用，并且同时可以调节心脏自主神经平衡、提高心率变异性[50]。

3 讨论与展望

综上所述，免疫炎症机制对于冠心病发生发展具有重要作用，同样可以看出清热燥湿药治疗冠心病的有效性。清热燥湿类中药治疗冠心病的药理作用涉及多个方面，有着良好的临床应用效果和广阔的实验研究空间。清热燥湿类中药种类较多，虽然现有研究结果不足以充分解释其作用机制，但临床应用效果良好，探索方向明确，各种作用机制也在不断地研究开发之中，对于冠心病的治疗一定可以逐渐增多增强，为患者带来更多的效果及更好的转归。

但是，对于清热燥湿类中药的研究尚存在不足之处。第一，研究角度不够广泛，虽然黄芩、黄连研究较多，但其他药物研究较少，尚需进一步研究探索；第二，目前的实验研究大多专注于药物有效成分及作用机制的研究，对于药物用量的研究尚需增加；第三，关于清热燥湿类中药在离子/受体通道、信号传导通路层面治疗冠心病作用机制的研究应逐渐系统化；第四，应严格依据清热燥湿类成药虽多，但大多数为治疗皮肤类疾病的药物，治疗冠心病的成药应用不多；第五，清热燥湿类中药之间的相互作用及相互配合应用于冠心病的研究较少。今后，应严格依据清热燥湿类中药对本病相适应之症候的临床疗效，进一步研究其药理作用机制，充分发挥辨证论治冠心病适宜运用清热燥湿中药之中医药特色。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。