中国首例COVID -19孕妇治疗后分娩三胞胎早产儿阴性

封在李，汪 洋，鲍盈生，杨应彪，尹兆青，张尔娟，叶丽娅，段生鸾，陈 远

[1. 德宏州人民医院(昆明医科大学附属德宏医院)新生儿科，云南 芒市 678400；2. 盈江县人民医院感染科，云南 盈江 679300；3. 德宏州人民医院(昆明医科大学附属德宏医院)普外科，云南 芒市 678400；4. 德宏州人民医院(昆明医科大学附属德宏医院)医务科，云南 芒市 678400；5. 德宏州人民医院(昆明医科大学附属德宏医院)影像科，云南 芒市 678400；6. 德宏州人民医院(昆明医科大学附属德宏医院)产科，云南 芒市 678400；7. 瑞丽市中医傣医医院新生儿科，云南 瑞丽 678600)]

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID -19)的病原体是新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)，SARS-CoV-2传染性极强，对全世界人类健康构成严重威胁[1-2]。孕妇感染SARS-CoV-2可导致孕妇和胎儿不良结局风险增加[3]。随着孕周增大、孕妇子宫变大、肺容量变小、激素水平变化、免疫功能被抑制等，孕妇COVID -19更容易转为危重型。COVID -19三胞胎孕妇分娩早产儿是否存在宫内垂直传播未见报道。现报告1例 COVID -19三胞胎孕妇及分娩早产儿，总结本病的疾病特点、治疗及分娩早产儿结局。

1 临床资料

1.1 病史 现病史：患者29岁，2021年7月9日因SARS-CoV-2核酸阳性13 h入院，G1P0孕28周，三胎妊娠(三绒三羊)、自然受孕，孕期规律产检无异常。入院前2周偶感乏力、心悸，无发热、咳嗽、呼吸困难，无腹痛、腹泻，无味觉、嗅觉减退，精神、睡眠可，二便正常。既往史：既往体健，家人未感染SARS-CoV-2。患者居住区为疫情流行区，患者及家人无明确的流行病学史，孕妇因怀孕未接种SARS-CoV-2疫苗，入院前6个月内多次SARS-CoV-2核酸阴性。

1.2 体格检查 入院后体格检查：生命体征平稳，未吸氧下经皮氧饱和度98%，一般情况可，心肺腹查体未见异常；产科查体偶有宫缩，三胞胎胎心均正常，无阴道流血、流液。

1.3 实验室血液及体液检测 使用ABI 7500实时荧光定量PCR仪(美国)进行SARS-CoV-2核酸检测，使用上海之江生物科技股份有限公司的SARS-CoV-2核酸检测试剂盒(荧光PCR法)进行核酸检测，CT值<43为阳性，结果见表1。使用迈克i 3000全自动化学发光免疫分析仪进行SARS-CoV-2 IgM和IgG检测，使用四川迈克生物股份有限公司的SARS-CoV-2 IgM和IgG抗体检测试剂盒(直接化学发光法)进行SARS-CoV-2 IgM和IgG检测，S/CO比值<1为阴性，结果见表2。孕妇入院后进行血常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、生化指标等检查，结果见表3。在病程及治疗中孕妇的WBC、血小板(PLT)、淋巴细胞比率、淋巴细胞绝对值、凝血功能、PCT、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、空腹血糖(Glu)均未见异常。

表1 三胞胎孕妇SARS-CoV-2核酸结果

表2 三胞胎孕妇抗体结果

表3 三胞胎孕妇实验室检验结果

1.4 影像学检查 病程第4天CT报告见图1(A、B)：左肺下叶前内、外基底段见斑片状磨玻璃样影，部分实变，边缘模糊，内见血管增粗见图1(A);部分病灶防护铅衣遮挡，双肺上叶、下叶及右肺中叶多发小片状磨玻璃影，部分实变，边缘模糊，内见血管增粗,符合COVID -19表现。见图1(B)。病程第52天复查CT：双肺病灶与前比较已明显吸收好转，见图1(C)。患者转为重型COVID -19期间监测孕妇超声提示肺实变、胸膜线异常、肺水肿，治疗好转后显示正常肺影像；病程中胎心监护三个胎儿未发生宫内窘迫，早产儿出生后多次监测肺超声未见异常。

1.5 孕妇诊疗过程 COVID -19诊断与分型依据为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》，诊断与主要治疗见表4。治疗中全程进行呼吸道隔离、接触隔离、每日进行胎心监测至胎儿出生。患者于31+4周出现皮肤瘙痒，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，总胆汁酸(TBA)增高，排除其他肝病后诊断为重度妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)。孕妇的SARS-CoV-2抗体已形成，SARS-CoV-2 CT值接近转阴，孕妇宫高38 cm，腹围104 cm，对患者心肺压迫明显，胎龄为32+5周，预计早产儿有存活条件。因“多胎妊娠、COVID -19、三胞胎胎儿分别为头位、臀位和横位”，选择剖宫产终止妊娠。于32+5周时在腰硬联合麻醉下行剖宫产分娩。

表4 三胞胎孕妇COVID -19诊断和主要治疗变化

1.6 早产儿陪娩出生与监测 早产儿经剖宫产出生， 出生的每个早产儿分别由新生儿陪娩转运团队(穿二级防护服)单独转运至单间新生儿重症监护病房隔离治疗，每个早产儿配备1个专属的新生儿陪娩转运团队。取3个羊膜腔的羊水分别进行SARS-CoV-2核酸检测，均为阴性，在生后1 h内、第12 h、第24 h分别完成粪便、尿、胃液、鼻拭子、咽拭子的SARS-CoV-2核酸检测，3例早产儿均为阴性，第2天把3例早产儿转移至同一护理单元进行治疗至出院，住院期间多次检测SARS-CoV-2核酸均为阴性。3例早产儿出生后立即查SARS-CoV-2抗体，IgM均为阴性(早产儿大、早产儿二和早产儿三分别为0.058、0.914、0.051)，之后多次检测SARS-CoV-2 IgM均为阴性。出生后立即检查SARS-CoV-2 IgG均为阳性(早产儿大、早产儿二和早产儿三分别为4.513、3.978、4.138)，之后多次检测均为阳性，随着住院时间延长数值均逐渐变小。

1.7 转归与随访 终止妊娠后孕产妇的TBA、ALT、AST渐下降，ICP治愈，SARS-CoV-2核酸检测连续2次阴性后转隔离点隔离监测14 d，无SARS-CoV-2核酸复阳。3例早产儿达到出院标准后出院。出院后继续对该母子进行SARS-CoV-2核酸监测均为阴性。完善早产儿听力筛查、眼底筛查、脑功能监测、生化检测、血常规检测均未见异常。

2 讨论

2.1 疾病监测与宫内垂直传播 三胞胎孕妇被诊断为COVID -19，经治疗SARS-CoV-2核酸转阴后出院。出院后需要密切监测SARS-CoV-2核酸是否复阳。相对于重症及危重型患者，年轻患者、无症状或轻微临床症状患者更容易发生复阳现象，复阳患者多数不需要特殊治疗，但需要隔离观察和监测SARS-CoV-2核酸[4-6]。SARS-CoV-2复阳原因可能为SARS-CoV-2 残留再感染[7]，或者SARS-CoV-2核酸检测假阴性[8],所以要求多部位采样、多次筛查[9]，要求SARS-CoV-2转阴后严格自我隔离和长期随访[10]。孕妇感染SARS-CoV-2后可对孕妇、胎儿和新生儿造成不良影响，需要进行持续监测[11-15]。本案例三胞胎孕妇随着治疗时间延长，SARS-CoV-2核酸CT值逐渐升高，在治疗第50天转为阴性，继续监测无复阳。分娩的早产儿SARS-CoV-2核酸监测均阴性。

SARS-CoV-2的受体是血管紧张转化酶，其存在于人体全身多个器官，SARS-CoV-2感染时可造成相应器官损伤[16]。呼吸道和接触传播已被证实是SARS-CoV-2主要传播途径，而粪口传播途径、母婴垂直传播途径尚有争议[17-19]。研究[20-25]结果认为，SARS-CoV-2不存在母婴途径垂直传播；也有研究[26-28]结果显示，SARS-CoV-2可能存在母婴途径垂直传播。有学者对支持SARS-CoV-2可能存在母婴途径垂直传播的的文献提出质疑，认为IgM 阳性不排除孕妇感染SARS-CoV-2的同时感染了其他病毒所致[29]。关于阴道分娩安全还是剖宫产分娩安全,尚无定论。对42例COVID -19孕妇进行研究，结果显示52.4%的孕妇经阴道分娩,随访新生儿未感染SARS-CoV-2[24]。母乳喂养、母乳乳汁喂养是否会传播SARS-CoV-2尚不确定，48例SARS-CoV-2阳性的母亲对新生儿进行母乳喂养，结果1例新生儿检出SARS-CoV-2阳性,其余新生儿均未检出SARS-CoV-2[30]。本例报道的孕妇剖宫产分娩，娩出的3例早产儿给予蔼尔舒奶粉喂养，监测未发生SARS-CoV-2感染。

IgG可以通过胎盘传播给胎儿,3例早产儿出生后立即检查IgG均为阳性，之后多次检测均为阳性，不排除SARS-CoV-2 IgG经胎盘传播给早产儿，因为产妇孕期无其他病毒感染证据。三胞胎孕妇随着治疗时间延长，SARS-CoV-2 IgM在治疗第18天呈阳性，继续治疗1个月仍为阳性。SARS-CoV-2 IgG在COVID -19患者CP治疗后，在病程第7天呈阳性，在治疗第50天时仍为阳性，且数值逐渐升高。由此可知，在诊断是否发生SARS-CoV-2感染和判断疗效时，SARS-CoV-2核酸较SARS-CoV-2抗体敏感。SARS-CoV-2 IgG阳性较SARS-CoV-2 IgM阳性早不排除是输入COVID -19患者CP所致。随着孕妇病情逐渐好转，SARS-CoV-2 IgG逐渐升高；而SARS-CoV-2 IgM阳性和数值只说明近期感染SARS-CoV-2，不能反映病情变化。

2.2 COVID -19患者CP、甲泼尼龙治疗COVID -19有效，及时处理贫血、焦虑、失眠等症状对COVID -19治疗有帮助 药物治疗SARS-CoV-2感染，尤其是妊娠合并SARS-CoV-2感染仍在不断研究中[19,31-32]。文献报道COVID -19的病死率约为3.1%～7.2%,但是在重型COVID -19中病死率约为15.7%～25.5%，在危重型COVID -19中病死率高达39.0%～61.5%[33]。研究[34-35]显示，COVID -19患者CP治疗可降低病死率，大多数COVID -19患者在出现症状3～14 d，尤其在3～5 d使用COVID -19患者CP治疗可能最有效。COVID -19患者CP被动免疫治疗的作用包括中和病毒和免疫调节等，COVID -19患者CP可以抑制病毒复制、早期炎症反应和器官组织损伤，危重型患者使用COVID -19患者CP能降低病死率，应早期使用，多次给予[36-39]。推荐COVID -19患者CP输注剂量通常为200～500 mL(4～5 mL/kg)，如果捐献的CP中抗体滴度比较低，那么可能需要更大剂量[40]。COVID -19患者CP治疗的不良反应发生率约8%，主要表现为体温升高、瘙痒或皮疹[39，41]。

较大剂量糖皮质激素的免疫抑制作用可能会延缓机体对病毒的清除,只能3～5 d短期、每日1～2 mg/kg小剂量使用，常在呼吸困难和严重低氧血症患者中使用。良好的免疫力可杀灭、清除体内SARS-CoV-2，免疫力受睡眠质量影响[42-44]，存在睡眠障碍患者的机体免疫力低下，导致机体对病毒的清除能力减弱[45-46]。本例报告中患者出现持续高热、乏力、心悸， CT影像表现提示病情加重，给予COVID -19患者CP、甲泼尼龙治疗后体温正常，病情得到控制。提示COVID -19患者CP加甲泼尼龙治疗COVID -19有效。病程中患者焦虑、失眠，给予心理治疗作用不明显，给予吗啡治疗和适量运动计划后睡眠改善。病程中及时输血纠正贫血。积极治疗COVID -19和及时处理相关症状后患者从重型转为COVID -19普通型，提示及时处理焦虑、失眠、贫血等相关症状对COVID -19治疗有帮助。

2.3 三胞胎孕妇COVID -19在病情加重时出现CRP增高、IL-6升高、Hb降低 CRP常被用于感染性疾病评估，是一种敏感的炎症指标，81.5%的重症COVID -19患者CRP升高[47-48]。重型、危重型COVID -19患者常有炎症因子升高,研究[31]显示，52%的COVID -19患者IL-6升高，可高达413.6 pg/mL。COVID -19患者可发生急性炎症反应风暴，可出现D-二聚体升高，肝酶、心肌酶增高，肌钙蛋白增高，血尿素和血肌酐升高，血糖升高，继发细菌感染时血清PCT增高等[33,49-50]。严重时，COVID -19患者骨髓造血功能可被抑制，导致RBC生成减少或单核巨噬细胞活化产生血管外溶血，导致RBC破坏增多、Hb降低，出现贫血。所以，建议监测COVID -19患者血常规、CRP、PCT、生化指标、凝血功能、动脉血气分析、胸部影像学、细胞因子等。本例三胞胎孕妇COVID -19病情加重时出现CRP增高、IL-6 升高、Hb降低明显，说明CRP增高、IL-6 升高、Hb降低提示病情加重，较血常规中WBC、淋巴细胞比率、淋巴细胞绝对值、Hb、PLT，以及凝血功能更敏感。在病程及治疗中，患者血常规中WBC、淋巴细胞比率、淋巴细胞绝对值、Hb、PLT和凝血功能等未见异常，分析可能原因为在病情加重时及时治疗，尚未受影响。

研究提示，孕妇处于亚临床胆汁淤积状态，孕妇患COVID -19后更容易出现ICP[51]。肝损伤可能是病毒直接引起或由病毒诱导的全身炎性反应引起[33]，43%的SARS-CoV-2感染患者合并肝损伤[51]。ICP的发生和加重可能与雌激素、甲状腺激素、环境、遗传、免疫因素等有关，ICP可能对孕妇和胎儿造成不利影响。本例报告中三胞胎孕妇在孕31+4周出现了TBA、肝功能异常、心肌酶异常和皮肤瘙痒，诊断为重度ICP，经熊去氧胆酸片治疗无明显好转，在完成激素促肺成熟后于孕32+5周时进行剖宫产娩出，分娩后TBA下降，肝功能好转，ICP治愈，提示COVID -19三胞胎孕妇ICP进展快，熊去氧胆酸片治疗效果不明显，分娩是有效的治疗方法。

综上所述，COVID -19三胞胎孕妇，经剖宫产娩出的三个早产儿未发生宫内垂直传播；在诊断是否发生SARS-CoV-2感染和判断疗效时，SARS-CoV-2核酸较SARS-CoV-2抗体敏感；随着COVID -19病情逐渐好转，SARS-CoV-2 IgG逐渐升高，而SARS-CoV-2 IgM阳性和数值只说明近期感染SARS-CoV-2，不能反映病情变化。COVID -19患者CP、甲泼尼龙治疗COVID -19有效，及时处理贫血、焦虑、失眠等相关症状对COVID -19治疗有帮助；CRP增高、IL-6 升高、Hb降低提示三胞胎孕妇COVID -19病情加重，此3个指标较血常规中WBC、淋巴细胞比率、淋巴细胞绝对值、Hb、PLT，以及凝血功能更敏感。COVID -19三胞胎孕妇ICP进展快，熊去氧胆酸片治疗效果不明显，分娩是有效的治疗方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。