卵巢转移性肺腺癌5例临床病理分析并文献复习

许晶晶，郑源思，郑增光，姜 珊，孙文勇

报道5例肺腺癌卵巢转移病例，结合文献复习探讨其临床病理特征，以提高对该类肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2016年1月～2020年12月浙江省肿瘤医院5例肺腺癌卵巢转移标本，所有病理切片均由两名高年资病理医师复诊。

1.2 方法所有标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋、切片及HE染色，光镜下观察。取具有代表性蜡块行免疫组化EnVision两步法染色，检测抗体包括TTF-1、Napisn A、CK7、ER、PR、PAX8、CK20，抗体及试剂盒均购自DAKO公司。1例原发灶应用Real-time PCR法检测EGFR突变位点，转移灶均送外单位行二代测序检测。

2 结果

2.1 临床特征本组5例患者发病年龄50～62岁，平均55.6岁，中位年龄54岁，均无吸烟史。5例行盆腔CT或MRI检查示：盆腔囊实性占位，3例考虑转移瘤可能，1例考虑附件起源囊腺瘤，1例考虑为卵巢癌。3例有肺癌病史，分别为肺癌术后45、47、57个月发生卵巢转移；2例临床以卵巢肿瘤收住入院。4例行双附件切除术，1例行卵巢癌根治术。4例卵巢肿瘤术后行化疗及靶向治疗，1例因经济困难未行靶向治疗(表1)。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 4例为双侧转移，1例为单侧转移；其中3例切面为囊实性，1例为实性，1例为囊性；肿瘤最大径2.2～14 cm，平均约7.0 cm(表1)。

表1 5例肺癌卵巢转移患者的临床病理特征

2.2.2镜检 3例有原发性肺癌病史，镜下肿瘤细胞呈微乳头、乳头状、复杂腺体状(图1A)，转移灶形态与原发灶表现一致，具有相似的组织及细胞学特征(图1B)。1例转移灶呈腺泡型，长管状，腔内黏液较少(图1C)，伴有实性成分(图1D)。1例卵巢转移灶主要呈囊性(图2)，组织学形态为囊内壁上皮可见明显异型性，囊壁肿瘤组织呈筛状乳头状，不易与原发性交界性肿瘤鉴别。

图1 A.原发肺腺癌，癌细胞排列呈微乳头、乳头状及复杂腺体状；B.卵巢转移性肺腺癌，癌细胞排列呈微乳头、乳头状及复杂腺体状；C.卵巢转移性肺腺癌，呈长管状的肿瘤细胞胞质较少，呈嗜酸性，核呈圆形，可见核仁，核分裂象少见；D.卵巢转移性肺腺癌，肿瘤细胞呈实性生长 图2 卵巢转移性肺腺癌：A.囊性区低倍镜下表现；B.囊内壁衬附上皮具有异型性，核呈杆状，胞质含黏液；C.囊壁肿瘤细胞呈筛孔状，乳头状排列 图3 A.肿瘤细胞TTF-1胞核呈弥漫阳性，EnVision两步法；B.肿瘤细胞Napsin A胞质、胞膜呈阳性，EnVision两步法；C.肿瘤细胞PAX8阴性，EnVision两步法

2.3免疫表型 5例TTF-1(图3A)、Napsin A(图3B)、CK7均阳性，PAX8(图3C)、CK20及ER、PR均阴性。

2.4 分子学检测1例肺原发灶行PCR检测提示EGFR基因Ex19缺失，转移灶行二代测序检测提示EGFR T790M突变；余4例卵巢转移灶均于外单位行二代测序检测：1例EGFR Ex21 L858R突变，1例ALK-EML4、ALK-TMEM18融合，1例EGFR Ex19缺失，1例EGFR Ex21 L858R、T790M突变。

2.5 随访本组5例中有4例患者获得随访，其中2例分别随访了12、62个月仍健在，余2例均于确诊卵巢转移后13个月死亡；1例失访。

3 讨论

肺癌患者确诊时多数已处于中晚期，最常转移部位是脑，其次为骨及肝脏[5-6]，其它脏器的转移概率均小于5%，被称为不常转移部位，发生概率由高到低依次为软组织、肾脏、胰腺、脾脏、腹膜、肠、骨髓、眼、卵巢，其中发生卵巢转移的患者通常伴有其它部位转移，主要为脑和骨髓[1-3]。

在恶性卵巢肿瘤中，转移性卵巢肿瘤占4.2%，卵巢转移性癌可以来源于身体多个部位，但最常见的是来源于胃肠道、胰腺、女性生殖道(主要为子宫颈和内膜)及乳腺[7-8]。CT和MRI检测提示卵巢转移性癌有以下特征：双侧，分叶状，实性或囊性。卵巢的特殊结构与其出现转移有一定的关系，首先卵巢位于盆腹腔的较低部位，较易发生种植转移；其次由于附件炎及盆腔炎的炎症刺激和适应性修复使其为癌细胞种植创造了条件；另外，排卵期卵巢表面形成的缺损及上皮凹陷，也可能有利于癌细胞的种植。肺癌转移到卵巢临床罕见，约占卵巢转移癌的0.3%～0.4%，组织学类型以小细胞癌多见[3]，平均年龄约47岁，卵巢转移性肺腺癌非常罕见，发生率小于0.01%[9]。本组患者平均年龄55.6岁，与文献报道有差异，还需要大规模临床数据验证。Lee等[10]研究结果显示，卵巢转移性腺癌一般表现为双侧卵巢肿瘤；然而，Irving等[3]及Bi等[7]的研究提示肺腺癌卵巢转移可表现为单侧卵巢肿瘤，发生率分别为68.8%(11/16)、63.2%(12/19)。本组5例卵巢转移性肺腺癌中，有4例为双侧转移，1例为单侧转移。文献报道卵巢肿瘤直径超过10 cm更倾向原发性卵巢肿瘤[4]，本组5例卵巢肿瘤平均直径约7 cm，较符合转移性可能。有研究发现[7]，肺腺癌卵巢转移中以腺泡状亚型为主要组织学形态，主要表现为长管状，腺腔内黏液少，同时伴微乳头结构，本组腺癌组织学类型主要以复杂腺体型为主，伴有微乳头型及乳头型，部分伴有长管状及实性形态，提示肿瘤分化较差。

当发现卵巢占位时，应首先考虑是原发还是转移性肿瘤。在组织学形态不典型时，需借助于免疫组化辅助诊断。PAX8是女性生殖系统敏感性较高的标志物，本组中PAX8均为阴性；TTF-1和Napsin A是肺腺癌的特异性标志物，74%～92%的肺腺癌TTF-1核阳性，90%患者CK7阳性而CK20阴性[11]，结合组织学形态及临床病史，基本可排除卵巢原发上皮性癌的可能。卵巢是消化道肿瘤的常见转移部位，可借助胃肠镜及相应免疫组化标志物CK7、Villin及CK20等进行鉴别诊断。有研究表明：TTF1+CK7+CK20-更倾向诊断为肺腺癌，特异性高达100%[12-13]。本组TTF-1和Napsin A均阳性，同时CK7+CK20-。

在非小细胞肺癌中[8]，驱动基因突变和远处转移密切相关。肺癌中EGFR突变可以引起肺或脑的粟粒性转移，ALK基因重排与胸膜疾病、心包积液和肝转移有关。肺腺癌卵巢转移的组织学类型大部分为腺泡型或实性型伴黏液产生，而这些特征也跟ALK基因状态有关。目前，关于肺腺癌卵巢转移与驱动因子状态有关的报道较少，多数与ALK基因有关，少数与EGFR基因有关[8]。有文献报道，在原发肺腺癌中EML4-ALK融合基因突变比EGFR基因突变少见(3%～7%vs12%～47%)[14-15]，且卵巢转移可能是ALK基因突变的特征之一[8]。本组5例中仅1例与EML4-ALK融合基因突变相关，4例伴有EGFR突变，可能与病例数较少有关，肺腺癌卵巢转移与基因突变的关系还需进行大规模病例分析。ALK阳性肿瘤细胞通常呈腺泡状或实性生长方式，可伴筛状结构，缺乏贴壁状生长，低～中级别核，含黏液细胞，黏液细胞通常呈印戒样，也可呈立方或柱状，或类似于杯状细胞，大量的细胞外黏液也很常见[16]。本组1例伴ALK突变病例中肿瘤细胞同样以腺泡状生长方式为主，核级别不高，核分裂象少见，但未见明显黏液。

也有学者提出，伴ALK基因重排的患者预后优于EGFR/KRAS突变型患者[17]，提示此类患者可能预后较好，但仍需长期的随访和大样本临床数据进行分析。EGFR突变一般要高于ALK重排，伴有EGFR突变的肺腺癌组织学亚型一般为贴壁型及乳头型，实性型较少[18]。本组4例伴EGFR突变的组织学亚型以复杂腺体及微乳头为主，其中1例伴有实性型。近年研究提示复杂腺体型、实体型及微乳头型为高级别模式，提示患者预后较差[19]，且此种组织学亚型更具有侵袭性。据文献报道，EGFR突变在肺原发灶和转移灶中的不一致率占16.2%～27%，其中1篇病例报道显示在原发肺腺癌中有EGFR-L858R突变，但在转移灶中为2235-2249缺失[20]。由于EGFR靶向药物与EGFR突变状态有关，因此转移灶中需重新检查EGFR基因状态。转移灶中无EGFR突变，其预后比伴有ALK重排的患者差。本组5例转移灶行二代测序检测，只有1例原发灶行EGFR分子检测发现Ex19缺失，而转移灶EGFR出现耐药基因突变。因此，对转移灶重新检测EGFR状态尤为重要。

肺癌转移治疗以全身化疗为主，积极治疗原发病灶，同时行转移灶的姑息治疗及运用靶向治疗，以提高患者生存质量。驱动基因突变的发现开创了一个新的靶向治疗时代[21]，在2003年FDA批准吉非替尼之前，姑息性化疗是转移性肺癌唯一的治疗手段。目前，有高达60%～70%转移性肺癌患者检测驱动基因。研究表明，非小细胞肺癌有多种致癌基因：EGFR、ALK重排、ROS1、RET、MET、HER-2；主要突变基因为KRAS、EGFR、ALK[22]。10%～15%白种人和30%～62%亚洲人伴EGFR突变，常见的为Ex19缺失及Ex21的L858R位点突变。EGFR突变好发于无吸烟史的年轻女性。本组5例患者有4例辅以靶向治疗，3例目前仍存活，说明联合应用靶向药物能提高患者的生存率及生活质量。

综上所述，肺腺癌卵巢转移者罕见，确诊需结合临床病史、病理形态学、免疫组化检查，分子检测结果可能与预后相关，加用分子靶向药物治疗可以延长患者的生存时间。