血清超敏C反应蛋白及尿mAlb/Cr与糖尿病视网膜病变的相关性

王德生，孙志刚，马周鹏

(1. 淄博市博山区医院 检验科，山东 淄博 255200；2. 上海市金山区中西医结合医院 检验科， 上海 201501)

糖尿病发病率逐年上升，已成为严重危害人类健康的全球性疾病[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是其重要并发症，其发生、发展缘于视网膜微血管和神经损伤，对其早期诊治已成为当前国内外研究的热点问题[2]。近年来国内外研究均认为血清超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)与尿微量白蛋白/肌酐(urinary microalbumin/creatinine, U-mAlb/Cr)作为糖尿病血管性病变强有力的预示因子及危险因素，可以反映全身内皮细胞功能损伤及微小血管病变[1-2]。本文通过前瞻性研究，探讨hs-CRP与U-mAlb/Cr在DR不同分期中的变化、临床意义及糖尿病增殖期视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy group, PDR)发生的危险因素。

1 资料与方法

1.1病例选择 2018年10月至2021年9月间于淄博市博山区医院及上海市金山区中西医结合医院确诊的2型糖尿病患者150例，男103例，女47例，年龄46～76岁，平均年龄(59±8.5)岁。全部病例符合《中国T2DM 防治指南(2017年版)》标准[3]，病史4～18年，均处于正规系统治疗及规律随访中。采用日本佳能CR-2免散瞳眼底相机，在暗室条件下以 45°对双眼进行照相。根据1985年全国眼底病协作组制定的DR诊断标准，将150例分为糖尿病无视网膜病变(non diabetic retinopathy，NDR)组67例，男46例，女21例；糖尿病非增殖期视网膜病变(non proliferative diabetic retinopathy, NPDR)组55例，男38例，女17例； PDR组28例，男19例，女9例。排除标准：严重的心、肝、肺、脑等脏器功能不全、糖尿病急性并发症、恶性肿瘤、急慢性感染、精神障碍无法配合、自身免疫性疾病或有应用免疫抑制剂史。本项目通过医院伦理委员会批准，全部研究对象均知情同意参与研究。

1.2仪器与试剂 采用Modular DP模块全自动生化分析仪(瑞士Roche公司)及配套试剂检测空腹静脉血糖(fasting plasma glucose, FPG)及尿肌酐(creatinine, Cr)，采用MQ-2000PT糖化血红蛋白分析仪(上海惠中公司)及配套试剂检测糖化血红蛋白A1c (Hemoglo -binA1c, HbA1c)，采用IMMAGE 800 特种蛋白分析仪(美国Beckman-Coulter公司)及配套试剂检测hs-CRP及U-mAlb。

1.3方法 全部研究对象均禁食12 h于清晨空腹采血检测FPG、HbA1c及hs-CRP。连续3 d收集晨尿样本，检测U-mAlb、Cr浓度并计算比值的3次平均值。

2 结 果

2.1一般资料比较 NDR组、NPDR组及PDR组性别比、年龄、体质量指数(BMI)差异无统计学意义

(P>0.05)，病程差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2FPG、HbA1c、hs-CRP及尿mAlb/Cr比值比较 NDR组、NPDR组及PDR组中FPG、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)，而hs-CRP、U-mAlb/Cr差异有统计学意义，两者在NDR组、NPDR组及PDR组中均依次升高，PDR组高于其余2组，NPDR组高于NDR组(P<0.05)，见表2。

表2 3组FPG、HbA1c、及尿mAlb/Cr比值比较

2.3相关性分析 Spearman相关分析显示本组hs-CRP、尿mAlb、病程与DR分期均呈显著正相关(r=0.798，P=0.000；r=0.736，P=0.000；r=0.896，P=0.000)。Logistic多因素回归分析显示，本组hs-CRP、尿mAlb、病程为PDR发生的危险因素(P<0.05)，见表3～4。

表3 糖尿病增殖期视网膜病变3个危险因素与赋值

表4 糖尿病增殖期视网膜病变发生的多因素分析

3 讨 论

糖尿病是一种因胰岛素分泌相对不足或分泌障碍导致的常见慢性病, 随着医疗水平的提高和生活方式的改变，该病检出率有逐渐升高的趋势，目前已成为全球卫生和经济的主要负担之一[1, 2]。由于糖尿病呈慢性进行性发展，持续的高血糖状态导致多元醇代谢通路异常、蛋白激酶C激活、氧化应激增强以及炎性细胞浸润等病变[2, 4]，从而可引发DR、糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)、神经病变以及心脑血管疾病等多种并发症，其共同的病理基础为动脉粥样病理学改变，包括视网膜缺血、异常新生血管、视网膜炎症、血管渗透性增加，以及近年来研究较多的神经元和神经胶质异常[5]。DR发病率较高，目前我国DR患者在糖尿病患者中的占比约25%，已成为劳动年龄人群中最重要的失明原因[6-7]。根据不同的病理学发展阶段，DR可分为NPDR和PDR，两者均可影响视神经及周围视网膜[8]。作为一种进行性眼病，如进展到PDR可导致视力逐渐丧失，因此精确评估DR的严重程度和进展高危因素，控制中度和高危的NPDR向晚期的PDR发展具有重要的临床意义[6]。

DR的发病机制较复杂，目前国内外多从炎症反应、细胞凋亡、血管功能障碍和神经血管单元破坏等几个方面对其进行研究，其中炎症反应在其发生、发展中至关重要[7，9-10]。hs-CRP是机体在炎症或损伤过程中合成的一种急性时相蛋白，能参与体内多种生理及病理过程，并敏感地反映机体炎症反应的存在，同时发挥抗炎及促炎双重作用[11]。发生炎症反应时，在各种炎性因子刺激下，hs-CRP水平较正常情况下明显增高[12-13]。研究证实，hs-CRP参与经典免疫调节途径，是机体非特异性炎症标志物之一，通过与凋亡细胞膜磷脂或细菌、真菌、胆碱结合，促使内源性或外源性配体物质的清除、激活补体并调理吞噬功能，从而对心血管疾病的发生具有一定的预测作用[10-12]。国内付琳等[14]研究发现在DR发病早期，hs-CRP表达水平明显升高，随着病情的好转，其水平又可快速恢复至正常水平；但病情进展恶化时，其表达水平急剧升高，说明hs-CRP可一定程度上反应DR的严重程度。本组研究结果显示, hs-CRP在NDR组、NPDR组及PDR组中依次升高，与DR的严重程度呈正相关，进一步说明hs-CRP是提示DR发生及进展的危险因素，原因可能为长期的高血糖状态下造成视网膜微血管内皮细胞持续损伤，继而视网膜微循环障碍、组织缺氧导致各种炎症反应后导致hs-CRP明显升高，后者刺激视网膜血管内皮细胞产生过量的氧自由基，进一步加重血管内皮细胞损伤，从而导致视网膜炎症、微血管及神经损害，因而DR病情持续进展[1, 12-13]。

DN与DR同为微血管病变，具有相似的发病机制和病理学基础，两者发病率也有较明显的相关性[15-16]。在高血糖状态导致的氧化应激及炎症因子等因素作用下，肾内血管损伤导致肾小球硬化，继而肾小球滤过功能减退，病情进展可出现mAlb尿及尿Cr降低，而前者又进一步加剧肾内血管损伤，导致肾脏功能持续恶化[15]。因此，U-mAlb既是糖尿病血管并发症，也可作为评价DN发展阶段的一项重要指标[2]。利用U-mAlb/Cr作为监测mAlb尿或尿白蛋白排泄率的一个新型指标，具有方便、快速、精确、可靠的优势，是临床定性或定量诊断蛋白尿及评价肾功能损伤的一种理想方法[16]。此外，mAlb尿不仅是DN的风险因素，对糖尿病其他器官的微血管如视网膜微血管的损伤状况也具有一定的提示作用[15-16]。本研究结果显示U-mAlb/Cr在NDR组、NPDR组及PDR组中依次升高，与DR的严重程度正相关，也证实U-mAlb/Cr是DR发生及进展的危险因素，可以反映DR的不同阶段，U-mAlb/Cr值越高，DR病情也越严重，与傅铮等[16]研究结果一致。

目前研究认为影响DR分期的因素很多，主要包括吸烟、收缩压、肥胖、餐后2 h血糖、HbA1c、血糖波动、血清甘油三酯、血清高密度脂蛋白、DN等[6, 14, 16]。本研究通过对150例2型糖尿病患者进行研究，结果发现DR不同分期患者年龄、BMI和性别差异无统计学意义，但病程差异有统计学意义，说明糖尿病病程越长，DR的发生概率和危险程度越大，而年龄、BMI和性别比与DR的严重程度并不密切相关，并非DR分期的影响因素，与郭伟宾等[17]研究结果相符合。此外FBG、HbA1c在DR不同分期中差异无统计学意义，与付琳等[14]研究结果不符，分析原因可能为样本不够大、本组病例病程均相对较长且正处于长期规范治疗中、近几个月内血糖控制满意；此外据汤庆丽等[18]报道，对于血糖控制达标的DR患者，除病程之外，胰岛素样生长因子-Ⅰ、视黄醇结合蛋白 4、炎症指标中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值增加等均可能参与了DR的发生和发展。本研究经Logistic多因素回归分析，显示hs-CRP、U-mAlb/ Cr、病程为PDR发生的危险因素，说明在DR的进行过程中，病程越长、hs-CRP及U-mAlb/Cr水平越高，PDR发生风险越大，预后越差。因此在DR的诊治中必须重视hs-CRP、U-mAlb/Cr的检测，从而及时干预，达到延缓病情进展、改善预后的目的[18-19]。

本研究的不足之处：①研究对象样本较小，本研究全部病例共150例，其中NPDR组55例，而PDR组只有28例，故研究结果可能存在某种偏倚；② 研究内容不够全面，本项目研究内容包括性别比、年龄、病程、BMI、FPG、HbA1c、hs-CRP及U-mAlb/Cr，而未对吸烟、收缩压、肥胖、餐后2h血糖、血清甘油三酯、血清高密度脂蛋白水平等因素进行分析，因此对影响DR分期因素的研究结论不够全面。有待今后加大样本量、补充研究内容进行细化研究。

综上所述，血清hs-CRP、U-mAlb/Cr在DR患者中呈现高表达，与其严重程度均呈显著正相关，两者与病程均为PDR发生的危险因素。在DR的诊治中，必须重视hs-CRP与U-mAlb/Cr的检测。