不同剂量地佐辛联合氟比洛芬酯对无痛人流术镇痛效果的分析

郑海亮，林江怀

1.福建省武夷山市立医院麻醉科，福建武夷山 354300；2.福建医科大学附属泉州市第一医院麻醉科，福建泉州 362000

随着舒适化理念的推广，目前临床对早期妊娠的女性多采用单纯丙泊酚静脉麻醉或联合小剂量阿片类药物下行终止妊娠手术。然而，单纯应用丙泊酚存在镇痛效果欠佳，术后苏醒延迟等问题[1]。由于疼痛机制不同，虽然联合芬太尼或舒芬太尼等阿片类药物时，可以减少丙泊酚的剂量，提高术中镇痛效果。但由于芬太尼或舒芬太尼等镇痛药物维持时间相对较短，加之术后常规应用缩宫素，因而部分孕妇术后早期仍然存在较明显的痛觉。氟比洛芬酯能有效抑制前列腺素生成，从而产生抗炎镇痛作用，已有研究证实其能有效降低人流术后疼痛[2]。地佐辛作为阿片类受体激动-拮抗剂，呼吸抑制较芬太尼轻，镇痛时效长，安全性更高[3-4]。因此，本研究猜想将氟比洛芬酯与地佐辛联合应用可能提高镇痛效果。临床上尚未有研究将地佐辛与氟比洛芬酯联合应用无痛人流术中。因此，本研究随机选取在2021 年1—6 月期间于武夷山市立医院接受无痛人流的孕妇120 例为研究对象，探索不同剂量地佐辛联合氟比洛芬酯对无痛人流术的镇痛效果，旨在为临床合理用药提供建议。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取于本院接受无痛人流的孕妇120 例为研究对象，将纳入研究的孕妇随机分为4 组，每组30 例，各组间年龄、体质量、身高、体质指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。A 组：氟比洛芬酯+丙泊酚；B 组：地佐辛（0.05 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚；C 组：地佐辛（0.075 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚；D 组：地佐辛（0.1 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚。本研究经患者、家属同意，并得到医学伦理委员会允许。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级：Ⅰ～Ⅱ级者；②年 龄18～40 岁 者；③体 质 指 数（body mass index,BMI）18～28 kg/m2者；④术前2 周无阿片类药物使用史者；⑤无严重心、肺、肝、肾及血液系统病史者。

排除标准：①近期有消化道溃疡史者；②对研究药物过敏者；③合并有严重的呼吸系统、神经系统、心血管疾病，以及对麻醉药物存在依赖性者。

1.3 方法

所有孕妇术前禁食8 h，禁饮4 h，孕妇入室后先建立外周静脉输液通道，然后鼻导管持续吸氧，氧流量为3 L/min，并监测平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）、心率（heart rate,HR）、血氧饱和度（pulse oxygen saturation, SpO2）等生命体征。根据受试者纳入分组情况，A 组：将氟比洛芬酯（国药准字H20041508）50 mg 缓慢静脉注射，15 min 后再进行丙泊酚（国药准字HJ20150655）1.5～2 mg/kg 缓慢静脉注射；B 组：将氟比洛芬酯50 mg 缓慢静脉注射，10 min 后静注0.05 mg/kg 地佐辛（国药准字H20080329），5 min 后缓慢静脉注射丙泊酚1.5～2 mg/kg；C 组：将氟比洛芬酯50 mg 缓慢静脉注射，10 min 后 静脉注 射0.075 mg/kg 地 佐辛，5 min 后 缓慢静脉注射丙泊酚1.5～2 mg/kg；D 组：将氟比洛芬酯50 mg 缓慢静脉注射，10 min 后静脉注射0.1 mg/kg 地佐辛，5 min 后缓慢静脉注射丙泊酚1.5～2 mg/kg。术中根据手术刺激及体动等情况予以单次追加丙泊酚30～50 mg。若SpO2低于95%则予以托下颌处理，若SpO2低于90%则予以面罩辅助呼吸。若MAP 下降25%基础值，予4～8 μg 去甲肾上腺素（国药准字H12020621）静脉推注，若收缩压（systolic blood pressure, SBP）高于180 mmHg，予乌拉地尔（国药准字H20010806）3～5 mg 静脉注射，必要时可重复给药。若HR 低于50 次/min，予硫酸阿托品注射液（国药准字H41021273）0.2～0.3 mg 静脉注射。若HR 高于100 次/min，予艾司洛尔（国药准字H20067090）20 mg 静脉注射，必要时可重复给药。检查结束患者转入麻醉恢复室，待受试者意识恢复、呼吸规律、吸空气SpO2＞96%、无恶心呕吐等不良反应即可出室。术后随访若出现频繁恶心呕吐，视患者情况可给予多拉司琼（国药准字H20110068）静脉注射。若未缓解，可改用甲氧氯普胺（国药准字H41024089）静脉注射。

1.4 观察指标

①观察术后1、3、6 h 及12 h 的疼痛评分，采用视觉模拟评分量表（Visual Analogue Scale, VAS）[4]评定疼痛程度。总分0～10 分，分数与疼痛程度成正比，其中0 分为无痛，10 分为难以忍受的剧痛。②记录4 组患者不良反应发生率，包括低血压、恶心呕吐、心动过缓、呼吸抑制以及严重体动。体动反应判定标准（无；轻度：体动不影响手术进行；中度：体动影响手术但加药后体动缓解或消失；重度：体动难以控制，手术无法进行）[5]。③记录4 组手术时间、PACU 时间、头晕时间以及丙泊酚用量。

1.5 统计方法

采用统计学软件Graphpad Prism8.0 进行分析数据，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验；计量资料满足正态分布以(±s)表示，组间比较采用t检验，不满足正态分布的，以中位数M（P25,P75）表示，采用Kruskal-wallis 非参数秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4 组一般资料比较

4 组年龄、体质量、身高与BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 4 组患者一般资料对比(±s)Table 1 Comparison of general information of patients between the four groups(±s)

表1 4 组患者一般资料对比(±s)Table 1 Comparison of general information of patients between the four groups(±s)

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2.2 4 组受试者不同时间点VAS 评分比较

C 组、D 组术 后1 h 及3 hVAS 评分 均低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后6、12 h 时，4 组疼痛评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 4 组患者不同时间点VAS 评分对比[M（P25,P75）,分]Table 2 Comparison of VAS scores in four groups of patients at different time points[M（P25,P75）,points]

2.3 4 组术中及术后不良反应发生率比较

4 组低血压、心动过缓及呼吸抑制方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；D 组的恶心呕吐发生率最高，但4 组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；在严重体动发生率上，C 与D 组最低，与A 组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 4 组患者不良反应发生率对比[n(%)]Table 3 Comparison of adverse reaction rates among 4 groups of patients[n(%)]

2.4 4 组PACU 滞留时间、头晕时间及丙泊酚用量比较

D 组的PACU 滞留时间与头晕时间均最长，与A 组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)。C 组、D 组丙泊酚总用量有明显少于A 组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 4 组患者PACU 时间、头晕时间及丙泊酚用量对比(±s)Table 4 Comparison of PACU detention time, dizziness time and propofol dosage between 4 groups of patients(±s)

表4 4 组患者PACU 时间、头晕时间及丙泊酚用量对比(±s)Table 4 Comparison of PACU detention time, dizziness time and propofol dosage between 4 groups of patients(±s)

注：与A 组比较，*P＜0.05

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3 讨论

无痛人流虽是短小手术，但因创伤性操作与缩宫素的使用，术中体动及术后疼痛发生率并不少见。单独应用丙泊酚镇痛效果微弱，需反复追加药物，由此将引发呼吸抑制与苏醒延迟等问题。研究表明在无痛人流中应用丙泊酚联合氟比洛芬酯，不但能有效提高无痛人流术的麻醉效果，减少术后炎症及应激反应，还能减少丙泊酚用量，利于术中呼吸循环稳定[5-6]。与芬太尼不同，地佐辛主要通过激动κ 受体，有效缓解内脏痛，并降低了呼吸抑制等风险[7-9]。

本研究发现50 mg 剂量氟比洛芬酯联合0.075 mg/kg 与0.1 mg/kg 剂量的地佐辛时，可显著减少丙泊酚剂量，严重体动发生率明显降低（P＜0.05)，且未见呼吸抑制发生率升高，提示氟比洛芬酯联合地佐辛较单独应用氟比洛芬酯进一步改善麻醉效果同时安全性仍可得到有效保证。早前Zheng M 等[10]观察0.1 mg/kg 的地佐辛复合丙泊酚用于人工流产术的麻醉，发现术后疼痛评分地佐辛组（2.82±0.72）分显著低于单用丙泊酚组（3.90±0.84）分，地佐辛组不但减少丙泊酚用量，还可缩短苏醒时间，降低体动及呼吸抑制等不良反应发生率。刘国权[11]的研究中观察5 mg 地佐辛联合丙泊酚在无痛人流中的效果，在术后1 h 的VAS 评分为（2.26±1.24）分，显著低于对照组芬太尼，而本研究中0.075 mg/kg 地佐辛总量少于5 mg，联合氟比洛芬酯在术后1 h 的中位数镇痛评分更低（P＜0.05)，提示与氟比洛芬酯联用时可能存在镇痛上的协同效应。与上述研究不同的是，本研究中主要观察患者术后6 h 内的疼痛情况，在1 h 与3 h 时，0.075 mg/kg 与0.1 mg/kg 剂量组可显著降低术后疼痛评分，表明地佐辛镇痛时效可达至少3 h以上。然而，在术后3 h，未见更高剂量的地佐辛（0.1 mg/kg）有更佳的镇痛效果，提示可能0.075 mg/kg 剂量的地佐辛联合氟比洛芬酯已达到最优镇痛的剂量组合。孙连杰[12]在无痛人流术中同样观察到了0.075 mg/kg地佐辛麻醉效果更佳，镇痛效果更强，与本研究结果相一致。蒋朝霞等[13]在人工流产术中研究观察50 mg 氟比洛芬酯与5 mg 地佐辛分别联合丙泊酚的麻醉效果，结果表明两者镇痛效果相当，但更推荐氟比洛芬酯，因其昏睡时间短，恶心呕吐发生率更低。这与本研究结果中0.1 mg/kg 地佐辛组结果相似，考虑地佐辛剂量相关导致昏睡及恶心呕吐发生率增加。研究中虽然以0.1 mg/kg 剂量组镇痛效果最佳，但却显著增加PACU 滞留时间与头晕时长。D 组术后恶心呕吐发生率虽与其他3 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05)，但其发生率仍为最高，给患者带来不适的麻醉体验感。研究中未发现联合地佐辛后，低血压发生率明显增加的情况。一方面可能与减少丙泊酚用量有关，另一方面可能与地佐辛自身对循环抑制轻微有关[14]。

氟比洛芬酯对环氧化酶-1（cyclooxygenase-1,COX-1）与环氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）的均衡抑制，一方面减少炎症介质产生；另一方面阻断炎症介质的传导，钝化中枢敏感性，从而实现有效镇痛[15]。地佐辛通过部分激动κ 与μ 阿片受体，产生比吗啡更强的镇痛效能，依赖性低于吗啡同时，呼吸抑制等风险也显著降低[16-18]。通过联合合适剂量的地佐辛与氟比洛芬酯，可以产生镇痛效果叠加，而不良反应却不相加。

综上所述，在早期妊娠终止术中，丙泊酚联合氟比洛芬酯及0.075 mg/kg 剂量的地佐辛的用药方式不良反应发生率低，麻醉效果更为完善，术后镇痛更加确切。