中国新疆地区宫颈人乳头瘤病毒感染情况的Meta 分析

李海涛，朱 琳，董 璇，王 岩

（1.新疆医科大学公共卫生学院，新疆 乌鲁木齐 830054；2.新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐 830011）

宫颈癌是一种严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤，发展中国家宫颈癌的发病率在女性恶性肿瘤中居首位[1]。2018 年全球有超过56 万女性新患子宫颈癌，超过31 万女性死于宫颈癌，中国宫颈癌新发病例约106 000 人，死亡人数约33 000 人,分别约占全球发病和死亡数的18.60%和10.65%[2]。如果保持现在的防控策略不变，从2015 年到2100 年，中国宫颈癌发病率将增加3 倍[3]。持续性人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宫颈癌的必要因素[4-5]。HPV 是一种嗜上皮组织的DNA 病毒，无包膜双链环状。目前，从人体中鉴定出约200 种HPV型别，根据有无致癌性，分为高危型与低危型，高危型包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68，主要引起生殖器和头颈等部位的癌前病变和肿瘤，超过70%的子宫颈癌是由HPV16 和18 型引起的，20%子宫颈癌由HPV31、33、35、45、52 和58型别引起，低危型主要包括HPV6/11，与肛门及生殖器疣有关[6]。大量的流行病学和病因学研究证明，HPV 型别分布存在人群差异、地区差异及致癌性差异[7]。新疆地区是多民族聚居区，也是宫颈癌高发地区，因此本研究拟通过检索中英文文献，采用Meta分析法评价新疆地区女性宫颈HPV 的感染状况，为制定宫颈癌防治策略提供可靠的基础数据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方、中国生物医学文献库、Embase、Web of Science 和PubMed 数据库，搜集关于新疆地区妇女宫颈HPV 感染情况的文献，检索文献时间限定为自上述数据库建库日期至2021 年4月发表的研究。中文以“人乳头瘤病毒”“流行”“新疆”“宫颈”“乌鲁木齐”“石河子”“哈密”“吐鲁番”“阿克苏”“喀什”“和田”“伊宁”“塔城”“阿勒泰”“奎屯”“博乐”“昌吉”“阜康”“库尔勒”“阿图什”“乌苏”“克拉玛依”“阿拉尔”“图木舒克”“五家渠”“北屯”等为检索词。英文采用主题词结合自由词检索，如“Human Papillomavirus（HPV）”“epidemiology”“Xinjiang”“Cervix”“Urumqi”“Shihezi”“Hami”“Turpan”“Aksu”“Kashi”“Hetian”“Yining”“Tacheng”“Altay”“Kuitun”“Bole”“Changji”“Fukang”“Korla”“Atush”“Usu”“Karamay”“Alar”“Tumushuk”“Wujiaqu”“Beitun”。以PubMed 为例，见表1。

表1 PubMed 检索策略Table 1 Search strategy of PubMed

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究人群来自中国新疆地区宫颈HPV 筛查和健康体检人群；②样本量大于200 人；③如果某项研究同一数据或者其中部分数据在不同刊物发表，则选择样本量较大的研究。如果样本量相同，则选择影响因子较高期刊所收录的研究。

1.2.2 排除标准

①研究人群为宫颈病变患者；②综述文献；③原始数据不完整或者无法获取有关数据的文献；④妇科门诊或者住院患者。

1.3 文献的筛选与资料提取

由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。按照提前设计好的资料提取表提取相关信息，文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括①研究基本信息：第一作者、发表年份、研究时间、研究类型、研究地区、检测方法、研究人群、样本量；②结局变量：包括人群HPV 感染率、基因型感染率、单一型HPV 感染率、多重HPV 感染率、高危型HPV 感染率及低危型HPV 感染率等，见表2。

1.4 纳入研究的质量评估

由两名研究人员独立筛选文献，提取资料，并按照美国卫生保健质量与研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的横断面研究偏倚风险评价标准对纳入的横断面研究做质量评价。评价系统包括11 个条目，分别以“是”“否”“不清楚”作答。“否”或“不清楚”为0 分，“是”为1 分，总分8～11 分为高质量研究，4～7 分为中等质量研究，0～3 分为低质量研究，纳入评分≥4 分的研究，见表2。

1.5 统计学方法

用Stata/SE 12.0 和SPSS 21.0 软件进行统计分析。①首先对所有符合纳入标准的研究进行数据转换，录入Excel 表格。②绘制标准漏斗图来判别所纳入文献是否存在发表偏倚。③通过Q值（P值）和I2值统计量进行异质性检验。如果Q＞X2α，k-1，P＜α（α=0.05），表明研究间存在异质性。结合I2定量判断一致性大小，随着I2统计量的增加，各研究间的异质性随之增大。当I2＜50%时，表明异质性较小，则采用固定效应模型进行统计分析；当I2＞50%时，说明有明显的统计学异质性存在，则使用随机效应模型进行统计分析[8]。④通过亚组分析进一步探索异质性来源。⑤以HPV 感染率及其95% 可信区间（confidence interval，CI）合并效应量。⑥采用χ2检验比较不同地区感染率是否具有统计学差异。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索相关文献共463 篇。通过阅读全文逐层筛选出27 篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Flow chart and result of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的27 个研究包含了南疆和北疆大部分地区，共纳入127 073 例妇女，年龄15～98 岁。纳入研究的基本特征见表2。

表2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic information of included study

2.3 纳入研究的风险评价结果

横断面研究的质量评价结果见表3，每个项目分值为1，总分越高则说明纳入研究的质量越高。

表3 纳入研究的方法学评价Table 3 Quality assessment of the included study

续表3

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 新疆地区女性宫颈HPV 感染率

随机效应模型分析结果显示新疆地区女性HPV感染率为12.4%（95%CI：10.8%～13.9%），高危型HPV 感染率为10.0%（95%CI:8.7%～11.2%），低危型HPV 感染率为1.9%（95%CI:0.9%～2.8%）,见表4。

2.4.2 亚组分析

以不同地区作为分组因素进行亚组分析，结果显示乌鲁木齐的HPV 感染率为16.0%（95%CI：12.4%～19.5%），和田的HPV 感染率为10.1%（95%CI：8.9%～11.3%），喀什地区的HPV 感染率为9.7%（95%CI：8.5%～10.9%）。 3 个地区的HPV 感染率差异有统计学意义（P＜0.05），采用α 分割法进行两两比较，乌鲁木齐与喀什地区的HPV 感染率差异有统计学意义（P＜0.017），乌鲁木齐与和田地区的HPV 感染率差异有统计学意义（P＜0.017），喀什与和田的HPV 感染率相比，差异无统计学意义（P＞0.017），见表4。

表4 新疆地区女性宫颈HPV 感染率Table 4 Cervical HPV infection rate among women in Xinjiang

2.4.3 偏倚风险评估

以每个研究的HPV 感染率为横坐标，以其标准误的倒数为纵坐标绘制漏斗图，见图2。漏斗图显示没有明显不对称性。经Begg’s、Egger 检验，P值均大于0.05，表明无明显发表偏倚存在。

图2 发表偏倚评估Fig.2 Assessment of publication bias

2.4.4 HPV 基因型别分布

HPV16 型是感染率最高的基因型，为5.18%（95%CI：3.83%～6.52%）；其次是HPV6、HPV11、HPV58、HPV51 和HPV52，感染率分别为1.43%（95%CI：0.48%～2.39%）、1.01%（95%CI：0.55%～1.46%）、0.94%（95%CI：0.64%～1.23%）、0.93%（95%CI： 0.48%～1.39%） 和 0.89% （95%CI：0.49%～1.29%），见图3。

图3 HPV 各基因型感染率Fig.3 Infection rate of HPV genotype

3 讨论

本研究分析了2021 年4 月以前发表的关于新疆地区健康女性宫颈HPV 感染率和基因型别分布的研究。纳入的研究从2009 年开始有报道，研究对象来自筛查和普查的女性，总人数超过12 万。具有样本量大，地域覆盖广等特点。因此结果有较高的可信度。

3.1 新疆地区女性宫颈HPV 感染情况

本研究结果表明新疆地区健康女性宫颈HPV 总感染率为12.4%（95%CI：10.8%～13.9%）。张梦培等[35]2018 年对中国大陆西部地区行常规宫颈癌筛查的149 037 例健康女性、确诊宫颈癌或者癌前病变患者的HPV 感染率进行了Meta 分析，结果显示总感染率为12.21%（95%CI：10.0%～16.72%）。余艳琴等[36]2018 年对中国大陆83 561 例体检女性HPV感染率进行了Meta 分析，结果显示正常女性HPV 感染率为16.18%（95%CI:14.16%～18.20%）。本研究显示普通女性宫颈HPV 感染率略低。分析原因，本研究只纳入了宫颈癌筛查及健康体检人群，不同区域女性对宫颈癌筛查价值的认知度差异较大，加上不同地区HPV 筛查方式不尽相同。亚组分析显示，乌鲁木齐市宫颈癌筛查和健康体检女性宫颈HPV 感染率（16.0%）高于和田地区（10.1%）与喀什地区（9.7%）。分析原因，可能与南疆与北疆的天气、生活行为方式、经济收入等有关。

3.2 新疆地区女性宫颈HPV 基因型感染情况

新疆维吾尔自治区地域辽阔，面积约为全国的1/6，HPV 疫苗接种与生产都需要满足不同地区的要求。本研究对新疆地区对HPV 基因型分布进行了分析，发现感染率最高的基因型别是HPV16，其次为HPV6/11/58/51/52/31/18。目前我国已经批准上市了4 种HPV 疫苗，分别为厦门万泰公司的HPV16/18 二价疫苗，英国葛兰素史克公司的HPV16/18 二价疫苗，以及美国默东沙公司的HPV6/11/16/18 四价疫苗和HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 九价疫苗。本研究结果显示现已上市的4 种HPV 疫苗适合中国新疆地区人群的感染特点，新疆地区大规模接种HPV 疫苗可能有助于降低宫颈癌与癌前病变的发病率。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性：①单纯率的Meta 分析的特点，其异质性较大；②民族作为混杂因素，部分研究的民族类型不明确，因此没有以民族进行亚组分析。

综上所述，新疆地区健康筛查女性宫颈HPV 感染率低于全国多数地区，而不同地区感染率差别较大，提示应加强高HPV 感染率地区的防控措施。本研究结果可为新疆宫颈癌防控策略的制定及疫苗实施提供依据，但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。