首都医科大学李纤教授团队揭示高血糖加重出血性脑卒中急性期预后新机制

2022-04-02首都医科大学

首都食品与医药 2022年7期

近日，首都医科大学基础医学院李纤教授团队在《Redox Biology》杂志上发表题为“Reduction of lactoferrin aggravates neuronal ferroptosis after intracerebral hemorrhagic stroke in hyperglycemic mice”的研究论文。该研究发现高血糖可增加出血性脑卒中后的神经元铁死亡，从而加重急性期预后。基础医学院生物化学与分子生物学系博士研究生肖中男为第一作者，李纤教授为通讯作者。

脑卒中是世界范围内致死人数最多的疾病之一。据最新的统计显示，出血性脑卒中（ICH）的发病率虽然只占所有卒中类型的10%-14.9%，但其死亡率和致残率都居于首位，尤其是在以中国为代表的亚洲国家。该团队的前期研究成果表明，神经元铁死亡是调控ICH后神经和运动功能损伤的重要机制。临床上大部分ICH患者都合并有糖尿病、高血压等慢性基础疾病，且临床研究发现ICH合并糖尿病的患者预后更差，但这一现象是否与神经元铁死亡相关尚不清楚。

在这项研究中，研究人员通过注射链脲佐菌素（STZ）和自体血，构建了1型糖尿病合并ICH的小鼠模型。发现高血糖的ICH小鼠出现更多的铁死亡神经元，且神经功能缺损和运动功能障碍也更严重。进一步机制研究表明，高血糖可增加ICH后血肿局部的中性粒细胞浸润，而对小胶质细胞、单核-巨噬细胞和淋巴细胞的影响较小。更为重要的是，高血糖本身并不直接加重神经元的铁死亡，而是通过改变中性粒细胞和神经元之间的物质交互实现的。随后研究人员发现，高血糖显著地改变了ICH后中性粒细胞的基因表达谱。其中，编码乳铁蛋白的基因Ltf的表达及分泌被高血糖显著抑制。乳铁蛋白是中性粒细胞分泌的丰度最高的蛋白质之一，即使在酸性环境下，也可鳌合大量的铁离子。研究人员利用RNA-seq、ChIP和原代细胞共培养等实验发现，高糖环境下的中性粒细胞中，PPARg信号通路受到显著抑制，导致Ltf基因转录、表达受阻，中性粒细胞无法向受损神经元提供足够的乳铁蛋白，用以螯合神经元内过量的铁离子堆积，最终表现为ICH后神经元铁死亡和神经功能缺损的加剧。而当给予ICH小鼠重组乳铁蛋白（rLtf）时，则可有效缓解上述过程。