缺血性脑卒中患者合并小腿肌间静脉血栓形成抗栓治疗效果的影响因素分析

章袁，马景鑑，拱忠影，蒋森森，汪志云△

缺血性脑卒中（IS）为脑部血液供应障碍引起局部脑组织缺血、缺氧性坏死后出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。在我国，IS 患者占脑卒中的70%~85%［1］。深静脉血栓（DVT）为血液在深静脉内不正常凝结而引起的一种静脉回流障碍性疾病［2］。由于IS患者多数高龄且Barthel指数较低，发病后出现意识障碍、偏瘫、血流速度减慢等情况，更易形成DVT。研究显示，33%的IS患者可合并DVT［3］。小腿肌间静脉血栓（CMVT）约占下肢DVT的50%，血栓形成部位主要在比目鱼肌静脉丛和腓肠肌静脉丛，症状较为隐匿，不易发现［4］。随着下肢多普勒超声对其检出率的提高以及由CMVT导致肺栓塞（PE）的患者增多，临床对CMVT的重视加强。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2018年）推荐抗血小板聚集治疗作为IS患者二级预防的主要治疗方案［5］，而CMVT患者需评估血栓进展风险决定是否抗凝治疗［6］。目前有关IS合并CMVT患者抗栓治疗的疗效与安全性影响因素的研究甚少，抗栓方案无统一标准。本研究重点对此进行探讨，以期为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年1 月—2021 年1 月在天津市第一中心医院神经内科住院的IS合并CMVT患者为研究对象。纳入标准：（1）头部CT或MRI确诊为IS。（2）下肢彩色多普勒超声（CDFI）检查提示CMVT。（3）患者依从性良好。排除标准：（1）CDFI 检查提示合并其他部位的DVT 患者。（2）近6 个月内有急性心脑血管事件。（3）出血性疾病或血小板减少（＜40×109∕L）。（4）有明显活动性出血或显著性出血倾向的疾病，如颅内出血、胃肠道出血、活动性溃疡、食管胃底静脉曲张、恶性肿瘤等。（5）近6个月内严重外伤、重大手术或手术创面愈合不良等。（6）对利伐沙班过敏，或服用与利伐沙班有明显相互作用的药物（如利福平、伏立康唑、伊曲康唑、酮康唑等）。（7）丙氨酸转氨酶（ALT）和（或）天冬氨酸转氨酶（AST）≥正常值3倍、Child Pugh B级及以上。（8）肌酐清除率（CLcr）＜30 mL∕min。（9）用药期间换用其他口服抗凝药物（如华法林、达比加群等）。最终共纳入患者149例，男58例，女91例，年龄51~93 岁，平均（75.00±8.99）岁。根据治疗方案中是否含有利伐沙班（拜耳医药保健有限公司，进口药品注册证号H20181081，规格：10 mg；进口注册证号H20181086，规格：20 mg）分为无利伐沙班组67例（44.97%）和利伐沙班组82例（55.03%）。无利伐沙班组包括阿司匹林联合氯吡格雷7例、阿司匹林单药12例、氯吡格雷单药6例、未使用抗栓药物42例；利伐沙班组包括利伐沙班单药64例、利伐沙班联合阿司匹林10例、利伐沙班联合氯吡格雷8例。本研究经过医院医学伦理委员会审核，患者均知晓本研究情况，自愿参与并签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集患者基本资料：年龄、性别，体质量指数（BMI）［低体质量（BMI＜18.5 kg∕m2）、正常体质量（18.5 kg∕m2≤BMI＜25 kg∕m2）、超重（25 kg∕m2≤BMI＜30 kg∕m2）和肥胖（BMI≥30 kg∕m2）］、CMVT 部位、吸烟［无吸烟（吸烟包年数为0）、轻度吸烟（0＜吸烟包年数＜15包年）、中度吸烟（15包年≤吸烟包年数≤30包年）、重度吸烟（吸烟包年数＞30包年），吸烟包年数为每天吸烟的支数除以20 得到平均包数，再以平均包数×吸烟年数得到］、饮酒［无饮酒、1 标准饮酒单位∕周≤饮酒量＜35 标准饮酒单位∕周和饮酒量≥35 标准饮酒单位∕周（标准饮酒单位相当于12.5 g乙醇含量）］、既往病史（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、陈旧性脑梗死、心房颤动、陈旧性脑出血、胃溃疡史、感染史和颅内血管狭窄）和合并用药［阿司匹林、氯吡格雷、他汀类、质子泵抑制剂（PPI）、钙离子拮抗剂（CCB）、β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、双胍类、磺脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、胺碘酮和地高辛］。治疗前检测实验室指标：血小板（PLT）、血红蛋白（Hb）、ALT、AST、CLcr［CLcr≥50 mL∕min 和CLcr＜50 mL∕min］、凝血酶原时间（PT）、D-二聚体（D-D）［D-D＜500 µg∕L、500 µg∕L≤D-D＜2 500µg∕L、2500µg∕L≤D-D＜5 000µg∕L和5 000µg∕L≤D-D＜10 000 µg∕L］［7］、血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）［LDL-C≤1.4 mmol∕L、1.4 mmol∕L＜LDL-C≤1.8 mmol∕L、1.8 mmol∕L＜LDL-C≤2.6 mmol∕L 和LDL-C＞2.6 mmol∕L］［8］、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇［non-HDL-C＜2.2 mmol∕L 和non-HDL-C≥2.2 mmol∕L，non-HDL-C=TC-HDL-C］［8］。神经功能缺损程度采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分标准。

1.3 终点事件及随访 患者出院后3个月复查CDFI确定治疗的疗效终点，分为血栓完全溶解、血栓部分溶解、血栓无变化和血栓进展。血栓完全溶解或血栓部分溶解为治疗有效；血栓无变化或血栓进展为治疗无效。安全性终点事件为出血事件，包括大出血或有临床意义的出血（颅内出血、消化系统出血、泌尿系统出血、呼吸系统出血、皮肤出血等）。大出血需满足以下至少1条［9］：（1）需住院治疗的出血。（2）血红蛋白下降≥20 g∕L。（3）需输2 U全血或浓集红细胞治疗。（4）危及生命的出血。颅内出血的判定：首先了解患者有无出现头痛、恶心、呕吐、不同程度的意识障碍或肢体瘫痪加重等临床表现［10］，如果出现以上症状应通过头颅CT或MRI检查确诊。以电话随访、定期门诊复诊及查询住院病历方式记录患者治疗期间出现的出血事件。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用Logistic 回归分析患者发生无效事件和出血事件的危险因素。应用受试者工作特征（ROC）曲线分析相关指标的曲线下面积（AUC）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床基线资料比较 无利伐沙班组患者CLcr＜50 mL∕min、NIHSS评分、合并冠心病、陈旧性脑出血、胃溃疡史、感染史、合用阿司匹林、1.4 mmol∕L＜LDL-C≤1.8 mmol∕L、non-HDL-C＜2.2 mmol∕L比例显著高于利伐沙班组（P＜0.05），1.8 mmol∕L＜LDL-C≤2.6 mmol∕L、合并高血压、合用他汀类药物比例显著低于利伐沙班组（P＜0.05），余指标2 组间差异无统计学意义，见表1。

2.2 2组患者治疗无效事件发生率和出血事件发生率比较 随访结果显示，无利伐沙班组治疗有效27例（40.3%），无效40例（59.7%），其中3例进展为腘静脉血栓和无症状性PE；利伐沙班组治疗有效69例（84.1%），无效13例（15.9%），无进展为下肢深静脉血栓和无症状性PE 病例。无利伐沙班组治疗无效事件发生率明显高于利伐沙班组（χ²=23.281，P＜0.01）。无利伐沙班组出血事件4例（5.97%），包括牙龈出血、胃肠道出血、尿道出血、痔疮出血各1例；利伐沙班组出血事件21例（25.6%），包括牙龈出血1例、结膜出血1例、鼻腔出血1例、皮肤出血2例、胃肠道出血10例、尿道出血4例和痔疮出血2例。无利伐沙班组出血事件发生率明显低于利伐沙班组（χ²=10.185，P＜0.01）。25例出血患者中，无利伐沙班组中阿司匹林合并氯吡格雷治疗1例（4%）、未用药3例（12%）；利伐沙班组中10 mg∕d 利伐沙班治疗2例（8%）、10 mg∕d 利伐沙班合并阿司匹林治疗3例（12%）、15 mg∕d利伐沙班治疗5例（20%）、20 mg∕d利伐沙班治疗11例（44%）。

2.3 患者疗效与安全性危险因素分析 以疗效（有效=0，无效=1）为因变量，结合单因素分析结果中有统计学意义的指标和临床关注指标，将使用利伐沙班（未使用=0，使用=1）、陈旧性脑出血（无=0，有=1）、胃溃疡史（无=0，有=1）、感染史（无=0，有=1）、non-HDL-C（non-HDL-C＜2.2 mmol∕L=0，non-HDLC≥2.2 mmol∕L=1）为自变量进行多因素Logistic 回归分析；以出血（未出血=0，出血=1）为因变量，将使用利伐沙班（未使用=0，使用=1）和NIHSS 评分为自变量进行Logistic回归分析。结果显示，未使用利伐沙班、陈旧性脑出血是发生无效事件的独立危险因素（P＜0.05），使用利伐沙班、NIHSS 评分增加是发生出血事件的独立危险因素（P＜0.05），见表2。ROC曲线显示，NIHSS 评分预测出血性事件的最佳临界值为6.5，敏感度为0.720，特异度为0.677，AUC 为0.700，95%CI：0.591~0.809（P＜0.01），见图1。

Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the 2 groups表1 2组患者临床基线资料比较

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of efficacy and safety in IS patients complicated with CMVT表2 IS患者合并CMVT的治疗疗效和安全性多因素Logistic回归分析

Fig.1 ROC curve of NIHSS score in predicting bleeding events图1 NIHSS评分预测发生出血事件的ROC曲线

3 讨论

小腿肌间静脉包括腓肠肌静脉和比目鱼肌静脉，其中腓肠肌静脉主要汇入腘静脉，比目鱼肌静脉主要汇入胫后静脉和腓静脉［11］。CMVT是静脉血栓栓塞症中的一种常见类型，由于小腿肌间静脉分支较细，其血栓范围相对较小，引起的症状及体征较轻，但其可向近心端发展为DVT，甚至可能直接导致PE。脑卒中患者是DVT 的高危人群，因此，研究IS患者合并CMVT的疗效与安全性的危险因素具有一定临床指导意义。

对于肾功能较差、神经功能缺损症状较重、合并多种基础疾病，尤其是出血性疾病的IS 合并CMVT患者，临床医师更倾向于不使用利伐沙班治疗，以免增加出血风险。本研究纳入149例IS合并CMVT 患者，结果显示，无利伐沙班组患者CLcr＜50 mL∕min、NIHSS评分、合并冠心病、陈旧性脑出血、胃溃疡史、感染史、合用阿司匹林比例显著高于利伐沙班组。CMVT血栓一旦脱落随血流蔓延至下肢主干深静脉形成近端DVT，甚至进入肺动脉及其分支形成PE，将引发严重后果。一些文献报道了CMVT 导致PE的发生率，如Kret 等［12］的研究中有5例（9%）腓肠肌静脉和比目鱼肌静脉血栓患者在确诊后出现PE；国内有研究显示，CMVT 进展为PE 的发生率为7.52%［13］。本研究在随访过程中，无利伐沙班组3例CMVT 向上蔓延发生无症状性PE，发生率为4.48%，远低于上述报道，考虑与纳入的比目鱼肌CMVT 患者占比高有关。比目鱼肌静脉丛血栓在下肢DVT中较多见，比目鱼肌静脉丛相比腓肠肌静脉更易形成血栓，但是蔓延至近端静脉的概率较低，导致PE的概率更低［11］。但本研究中，患者下肢CDFI无法确定肌间静脉血栓形成的具体位置。

一些研究者［14-15］认为，肌间静脉血栓属于微小栓子，具有自溶倾向，抗凝治疗将增加出血风险，不推荐抗凝治疗，建议注意监测即可。但也有研究者认为，抗凝治疗可以阻止CMVT继发DVT，明显降低继发DVT 的发生率，并提高CMVT 再通率［16］。本研究显示，无利伐沙班组与利伐沙班组比较，治疗无效率增加，但出血事件发生率明显降低。多因素回归分析显示，未使用利伐沙班是IS 合并CMVT 患者治疗无效的独立危险因素，而使用利伐沙班是患者出血的独立危险因素，使用利伐沙班患者的出血风险是无使用患者的12.730 倍。对25例出血的患者进行分析显示，在利伐沙班组，近半数的出血患者使用20 mg∕d剂量利伐沙班。研究显示［17］，利伐沙班的出血风险随剂量增加而增加，提示高剂量利伐沙班（20 mg∕d）可能是增加IS 患者合并CMVT 抗凝治疗出血风险的主要原因。本研究对颅内出血性事件的判断主要是先了解有无出现临床颅内出血症状如头痛、恶心、呕吐、不同程度的意识障碍或肢体偏瘫加重等，对于出现以上任一症状的患者给予进一步影像学检查，但由于所有患者在观察过程中均未出现以上颅内出血临床表现，故未行头CT 或头MRI 检查。因此，本研究患者的最终出血事件仅设定为临床症状性出血事件，对临床出血事件的统计可能存在偏差。另外，由于利伐沙班各剂量组研究对象较少，故未对利伐沙班各剂量组进行研究分析。

有研究显示［18］，即使是未行抗凝治疗的有陈旧性脑出血的心房颤动（AF）患者，其脑出血发生率也是无陈旧性脑出血的AF患者的5倍，提示有陈旧性脑出血的患者抗凝治疗有较高的出血风险。基于此，临床对于有陈旧性脑出血的IS 合并CMVT 患者的治疗，多数为保守治疗或者抗血小板聚集治疗，而非抗凝治疗。所以，在本研究中有陈旧性脑出血的IS合并CMVT患者给予保守治疗或者抗血小板聚集治疗，有陈旧性脑出血的患者出现CMVT 治疗无效的风险是无陈旧性脑出血患者的5.185 倍。NIHSS评分增高是IS患者合并CMVT出血风险的独立危险因素。NIHSS评分常用于评价患者神经功能损伤的严重程度，评分越高表示患者神经功能损伤越严重，梗死面积越大，出血转化风险越高，不良预后率越高［19］。对NIHSS评分较高的患者，抗凝治疗应谨慎。以NIHSS 评分预测患者出血事件发生，AUC 为0.700，提示NIHSS 评分对IS 患者合并CMVT 出血事件具有一定预测价值。

综上所述，未使用利伐沙班是增加IS 合并CMVT 患者血栓治疗无效的独立危险因素，但是使用利伐沙班又显著增加IS 合并CMVT 患者出血风险，尤其是高剂量利伐沙班（20 mg∕d）可能是增加IS合并CMVT 患者出血风险的主要原因，临床应注意酌情减量，同时陈旧性脑出血、NIHSS评分增加也分别与IS 合并CMVT 患者的疗效、安全性关系密切。由于本研究为单中心小样本回顾性观察和随访研究，结果可能存在一定的偏倚，需要大样本、前瞻性研究进一步证实。