叶酸联合维生素B6辅助治疗对急性心肌梗死PCI术后患者血清Hcy、AMPK表达及心功能恢复、心血管终点事件发生的影响

2022-04-02张娟吕园园

中国医学创新 2022年7期

张娟　吕园园

【摘要】目的：研究葉酸联合维生素B（VitB）辅助治疗对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）表达及心功能恢复、心血管终点事件发生的影响。方法：选择2019年6月-2020年8月于淄博市中心医院就诊的134例急性心肌梗死患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，各67例。对照组患者PCI术后接受常规治疗，观察组PCI术后应用叶酸联合VitB辅助治疗。观察两组治疗后心肌受损因子水平变化、血清Hcy、AMPK表达水平、血管内皮功能相关因子水平、心功能恢复情况、术后6个月期间心血管终点事件及不良反应的发生情况。结果：治疗后，观察组心肌受损因子水平均低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组Hcy、AMPK表达水平均低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组血清一氧化氮水平高于对照组，血管内皮生长因子、内皮素-1水平均低于对照组（P<0.05）。治疗后观察组心功能指标均优于对照组（P<0.05）。观察组PCI术后6个月内心血管终点事件发生率低于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：辅助应用叶酸联合VitB治疗急性心肌梗死，可降低患者PCI术后心肌受损因子水平，减少血清Hcy、AMPK表达，提升血管内皮功能，更有利于患者心功能恢复，降低心血管终点事件的发生风险，该方案安全性较好。

【关键词】叶酸维生素B 急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗同型半胱氨酸腺苷酸活化蛋白激酶心功能心血管终点事件

Effects of Folic Acid Combined with VitBfor Adjuvant Therapy on Serum Hcy， AMPK， Recovery of Cardiac Function and Occurrence of Cardiovascular End Points in Patients with Acute Myocardial Infarction after PCI/ZHANG Juan， LYU Yuanyuan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： 0-080

[Abstract] Objective： To study the effects of folic acid combined with vitamin B （VitB） for adjuvant therapy on serum homocysteine （Hcy）， adenosine monophosphate-activated protein kinase （AMPK）， recovery of cardiac function and occurrence of cardiovascular end events in patients with acute myocardial infarction （AMI） after percutaneous coronary intervention （PCI）. Method： A total of 134 patients with AMI treated in Zibo Central Hospital were enrolled between June 2019 and August 2020. They were divided into observation group and control group according to random number table method， 67 cases in each group. The control group received conventional treatment after PCI， and the observation group received folic acid combined with VitB adjuvant therapy after PCI. The changes in levels of myocardial injury factors after treatment， levels of serum Hcy， AMPK and vascular endothelial function-related factors， recovery of cardiac function， the occurrence of cardiovascular end events within 6 months after surgery and adverse reactions in both groups were observed. Result： After treatment， levels of myocardial injury factors in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， expression levels of Hcy and AMPK in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， level of serum nitric oxide in observation group was higher than that in control group， levels of vascular endothelial growth factor and endothelin-1 in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， cardiac function indexes in observation group were better than those in control group （P<0.05）. The incidence of cardiovascular end events in observation group was lower than that in control group within 6 months after PCI （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Adjuvant therapy of folic acid combined with VitB can reduce levels of myocardial injury factors in AMI patients after PCI， decrease expression levels of serum Hcy and AMPK， and improve vascular endothelial function， which is more conducive to the recovery of cardiac function and reducing occurrence risk of cardiovascular end events， with high safety.

[Key words] Folic acid Vitamin B Acute myocardial infarction Percutaneous coronary intervention Homocysteine Adenosine monophosphate-activated protein kinase Cardiac function Cardiovascular end event

First-author’s address： Zibo Central Hospital， Shandong Province， Zibo 255000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.018

急性心肌梗死是一种由冠状动脉血管堵塞引起的心脏疾病，以心绞痛、心律失常、心力衰竭为主要症状表现，发病后患者心肌组织会发生持久性的缺血缺氧，同时出现大面积坏死，心脏泵血功能也因此受限，严重时甚至可能发生休克或心源性猝死[1-2]。现阶段急性心肌梗死的临床治疗方案包括溶栓、抗凝、抗血小板以及经皮冠状动脉介入手术（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）治疗等，其中溶栓治疗具有严格的时间窗要求，而常规药物治疗短期内作用效果有限[3]，相比之下PCI手术治疗方案适用范围更广，能够迅速缓解患者的心脏负担，使冠状动脉实现再通并改善心脏供血不足的现状[4]。为预防PCI术后心血管风险事件的再发生，患者往往需要继续服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物，以稳定机体凝血状态、控制血栓形成[5]。近年来部分学者通过小鼠实验印证了维生素B（vitamin B，VitB）在促进血管新生以及改善心功能方面的治疗效果[6]，既往研究发现补充叶酸可在一定程度上预防心血管疾病的发生，提示维生素B族药物或许可使急性心肌梗死患者获益，但有关VitB在临床医学实践中的应用情况少见报道[7-8]。本研究基于此，探究叶酸联合VitB对急性心肌梗死患者PCI术后恢复的具体影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年6月-2020年8月于淄博市中心医院就诊的134例急性心肌梗死患者，按随机数表法分为观察组和对照组，各67例。纳入标准：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》相关标准，经冠状动脉造影确诊病情[9];（2）均于本院首次接受PCI手术治疗，符合手术指征;（3）合并基础疾病处于稳定期;（4）发病时间≤6 h;（5）精神及认知正常，配合治疗服药。排除标准：（1）长期服用凝血药物;（2）肺、肾、肝严重损伤;（3）药物过敏;（4）合并感染性疾病;（5）凝血功能障碍或出血性疾病者;（6）合并脑血管疾病;（7）合并恶性肿瘤;（8）接受溶栓治疗;（9）既往存在心肌梗死发作史;（10）合并其他类型心脏疾病;（11）近期服用同类型药物。本研究由医学伦理委员会通过，患者及家属签署同意书。

1.2 治疗方法对照组围术期间接受常规治疗，给予营养支持、补液调节的基础上应用调脂、降压、降糖药物，口服硝酸甘油缓解心绞痛，同时对症服用抗凝、抗血小板、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物。观察组在对照组基础上于PCI术后第1天起口服叶酸（生产厂家：北京斯利安药业有限公司，批准文号：国药准字H10970079，規格：0.4 mg）联合VitB（生产厂家：华中药业股份有限公司，批准文号：国药准字H42020613，规格：10 mg），叶酸服用剂量为0.4 mg/次，2次/d;VitB服用剂量为10 mg/次，2次/d。两组均连续治疗1个月。

1.3 观察指标与判定标准（1）分别于治疗前后采集患者外周静脉血5 mL，离心得到血清，应用化学发光免疫法测定肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、N-末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，应用免疫增强比浊法测定心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平。（2）应用酶联免疫法测定治疗前后患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平变化，于PCI手术或造影期间提取患者少量心肌细胞组织，定量稀释后应用蛋白免疫印迹法测定心肌组织中腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的相对表达量。（3）应用酶联免疫法测定治疗前后患者血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）的水平变化。（4）统计比较两组治疗前后左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）和收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）等指标变化。（5）记录两组术后6个月内心绞痛再发、心肌再梗死、恶性心律失常、心力衰竭、心源性死亡等心血管终点事件的发生率。（6）统计两组治疗期间恶心呕吐、皮肤过敏、腹痛腹泻、肝肾功能损伤等不良反应的发生率。

1.4 统计学处理使用统计学软件SPSS 22.0处理数据。计数资料用率（%）表示，行χ检验;计量资料用（x±s）表示，组内比较行配对t检验，组间比较行独立样本t检验。两组等级资料比较采用秩和检验。P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较观察组：男35例，女32例;年龄55～75岁，平均（63.34±5.37）岁;心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级[7]：0级20例，1级36例，2级8例，3级3例;美国纽约心脏病学会（New York heart association，NYHA）心功能分级[8]：Ⅱ级23例，Ⅲ级31例，Ⅳ级13例;合并高血压15例，高血脂22例，糖尿病11例。对照组：男39例，女28例;年龄51～74岁，平均（62.95±5.46）岁;TIMI血流分级：0级18例，1级40例，2级5例，3级4例;NYHA心功能分级：Ⅱ级25例，Ⅲ级32例，Ⅳ级10例;合并高血压12例，高血脂20例，糖尿病14例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组心肌受损因子变化比较治疗前，两组CK-MB、NT-proBNP、cTnI水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组CK-MB、NT-proBNP、cTnI水平均较治疗前降低，观察组CK-MB、

NT-proBNP、cTnI水平均低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组Hcy、AMPK表达水平比较治疗前，两组Hcy、AMPK表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治療后，两组Hcy、AMPK表达水平均较治疗前降低，观察组Hcy、AMPK表达水平均低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血管内皮功能相关因子水平变化比较治疗前，两组VEGF、NO、ET-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组NO水平均较治疗前上升，VEGF、ET-1水平均较治疗前降低，观察组NO水平高于对照组，VEGF、ET-1水平均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组心功能指标变化比较治疗前，两组LVEDV、LVESV、LVEF指标水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组LVEDV、LVESV指标水平均较治疗前降低，LVEF均较治疗前升高，观察组LVEDV、LVESV指标水平均低于对照组，LVEF水平高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.6 两组PCI术后心血管重点事件发生情况比较观察组PCI术后6个月内心血管终点事件发生率低于对照组（χ=4.174，P=0.041）。见表5。

2.7 两组不良反应发生情况比较治疗用药期间，观察组共发生1例恶心呕吐，1例腹痛，总发生率为2.99%;对照组未发生服药相关不良反应，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ=0.508，P>0.05）。以上不良反应均于停药后改善，并未造成严重后果。

3 讨论

PCI手术的作用原理为通过穿刺血管经导管置入支架，以开通梗死血管、实现动脉血运重建并挽救濒死心肌组织，该术式具有操作简便、创伤小、疗程短、效果显著等优势，现已成为急性心肌梗死患者再灌注治疗的首选方案[10]，但也有部分研究报道患者PCI术后可能因心肌再灌注微循环损伤发生恶性心律失常、再发心肌梗死等不良事件，术后人体凝血机制激活导致血小板活性增强，血栓形成的同时血管内皮损伤也会进一步加重，不利于心功能恢复[11]。常规西医治疗方案主要发挥稳定病情、调节代谢、缓解症状的作用，但对于患者心肌微循环状态的改善效果仍存在一定局限性，临床疗效并不理想[12]，且需要患者终身服药维持抗凝效果，加重了患者的治疗经济负担，一旦患者中途停止服药，病情可能存在再度恶化的风险。

叶酸与VitB₆同属维生素B族，共同参与人体代谢进程，是机体细胞生长增殖所必需的营养物质[13]。为明确药物治疗对心肌组织损伤的具体影响，测定特异性心肌受损因子水平变化有助于临床综合评估病情进展，CK-MB、cTnI常用于诊断心肌梗死及心肌炎症，当心肌组织受损或发生坏死时其血清表达量显著升高[14];NT-proBNP本质为失去生物活性的氨基酸片段，被广泛应用于急慢性心力衰竭的鉴别诊断，心肌缺血、缺氧均可能刺激NT-proBNP释放入血，该项指标与心力衰竭严重程度呈正相关，可用于预测患者的预后死亡风险[15]。本研究结果显示，经过叶酸联合VitB辅助治疗后，观察组血清CK-MB、NT-proBNP、cTnI水平均低于对照组，且心功能恢复情况优于对照组，表明该方案可对心肌组织起到保护作用，有利于患者心脏泵血功能恢复，与荣鹏等[16]研究结果相近。

Hcy是氨基酸类物质代谢的中间产物，被认为与动脉粥样硬化、心脑血管疾病、外周动脉疾病的发生相关[17]，既往研究结果表明，叶酸、VitB为Hcy代谢反应中所必需的辅助因子，叶酸、VitB的缺乏将导致Hcy代谢途径受阻，而血清Hcy水平的升高将显著提升患者的全因死亡风险[18]。AMPK负责控制调节细胞的供能体系，由于PCI术后患者心肌局部微循环平衡被打破，缺血再灌注损伤引发代谢紊乱，为维持心肌细胞的正常功能状态、抑制细胞凋亡，此时AMPK通路受到激活并呈现高表达水平，AMPK水平越高表明患者心肌受损情况越严重[19]。本研究结果显示，经过叶酸联合VitB辅助治疗后，观察组Hcy、AMPK表达量均低于对照组，同时NO水平高于对照组，VEGF、ET-1水平均低于对照组。由此可见补充外源性叶酸、VitB有助于Hcy经甲基化和转硫酶途径代谢转化，从而有效降低血清Hcy水平;宋昆鹏等[20]研究指出叶酸可发挥改善内皮细胞功能、降低氧化应激反应的作用，其作用机制可能为Hcy表达量的减少限制了内皮源性NO与Hcy特异性结合，避免NO过度失活，而NO的稳定表达可抑制血管内氧自由基生成，因此更有利于血管内皮维持正常的生理功能[21];同时VitB可作用于内皮型一氧化氮合酶，发挥抗氧化功能[22]，也可对心肌组织再灌注损伤起到一定的预防作用。

本研究通过调查随访发现，经过叶酸联合VitB辅助治疗后，观察组心血管终点事件发生率低于对照组，与宋梅[23]研究结果相近。在西医药物治疗的基础上应用叶酸联合VitB能够进一步促进心肌组织受损恢复，通过严格控制血清Hcy水平表达避免病情加重，在排除高危因素影响的同时维护细胞代谢平衡，改善血管内皮功能，可减少心血管事件的再发生，提高患者生存率;且叶酸与VitB均属于水溶性维生素，大部分药物均以尿液形式正常排出，患者肝肾代谢负担较小[24]，不良反应较少，因此具有较高临床应用价值。

综上所述，叶酸联合VitB辅助治疗可减轻急性心肌梗死患者PCI术后心肌组织损伤，降低Hcy、AMPK表达，促进血管内皮功能及心功能恢复，减少术后心血管终点事件的发生，药物安全性较好。

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