美金刚片或多奈哌齐片联合奥氮平片治疗老年阿尔茨海默病患者认知障碍的对照研究及对心电图的影响

裴丽俊 谢小金

【摘要】 目的：探討美金刚片或多奈哌齐片联合奥氮平片对老年阿尔茨海默病（AD）患者认知功能及心电图的影响。方法：选取2020年1月-2021年3月赣州市第三人民医院收治的82例老年AD伴精神行为障碍患者，按随机数字表法分为两组，各41例。对照组予以多奈哌齐联合奥氮平治疗，观察组予以美金刚联合奥氮平治疗，两组均持续用药3个月。比较两组认知功能、心电图指标、精神行为症状及不良反应发生情况。结果：观察组治疗3个月后简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分高于对照组，AD评价量表-认知分量表（ADAS-cog）评分低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前、治疗3个月后心率校正QT间期（QTc）、QT离散度（QTd）、心率校正QT离散度（QTcd）相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组治疗3个月后AD病理行为评分表（BEHAVE-AD）评分、神经精神科问卷（NPI）评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：美金刚联合奥氮平治疗老年AD效果优于多奈哌齐联合奥氮平，可加快患者认知功能恢复，减轻精神行为症状，且安全性高，对心电图无明显影响。

【关键词】 阿尔茨海默病 美金刚 多奈哌齐 奥氮平 认知障碍 不良反应

A Comparative Study of Memantine Tablets or Donepezil Tablets Combined with Olanzapine Ttablets in the Treatment of Cognitive Impairment in Elderly Patients with Alzheimer’s Disease and Its Influence on Electrocardiogram/PEI Lijun， XIE Xiaojin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -135

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Memantine Tablets or Donepezil Tablets combined with Olanzapine Tablets on cognitive function and electrocardiogram （ECG） in elderly patients with Alzheimer’s disease （AD）. Method： A total of 82 elderly patients with AD with mental behavior disorder admitted to The Third People’s Hospital of Ganzhou from January 2020 to March 2021 were selected and divided into two groups according to the random number table method， 41 cases in each group. The control group was treated with Donepezil combined with Olanzapine， and the observation group was treated with Memantine combined with Olanzapine， and two groups were treated continuously for 3 months. The cognitive function， ECG indexes， mental behavior symptoms and adverse reactions were compared between two groups. Result： The score of the mini mental state examination （MMSE） of the observation group after 3 months of treatment was higher than that of the control group， and the score of AD assessment scale-cognitive part （ADAS-cog） was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in heart rate corrected QT interval （QTc）， QT dispersion （QTd） and heart rate corrected QT dispersion （QTcd） between two groups before and after 3 months of treatment （P>0.05）. The AD pathology behavior （BEHAVE-AD） score and the neuropsychiatric inventory （NPI） score in the observation group after 3 months of treatment were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： The effect of Memantine combined with Olanzapine in the treatment of elderly AD is better than Donepezil combined with Olanzapine， it can speed up the recovery of cognitive function in patients， reduce mental and behavioral symptoms， and is safe， and has no obvious effect on the electrocardiogram.

[Key words] Alzheimer’s disease Memantine Donepezil Olanzapine Cognitive impairment Adverse reactions

First-author’s address： The Third People’s Hospital of Ganzhou， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.032

阿爾茨海默病（AD）属于中枢神经退行性病变，多发于老年群体，可引起记忆力减退、视空间障碍、人格及行为改变等一系列症状，且多伴随不同程度精神行为异常，导致患者生活难以自理[1-2]。目前，临床治疗AD伴有精神行为障碍多以抗精神药物联合改善认知药物为主。奥氮平为常用非典型抗精神药，可有效控制患者妄想、焦虑、激越等精神行为症状，促使患者精神状态稳定[3-4]。改善认知药物常用的为美金刚、多奈哌齐，前者属于N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体抑制剂，后者属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，两者均可通过不同作用机制减轻认知功能障碍[5-6]。但临床关于美金刚或多奈哌齐联合奥氮平治疗AD伴精神行为障碍的效果及安全性尚不多见。鉴于此，本研究旨在分析美金刚或多奈哌齐联合奥氮片治疗老年AD的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月-2021年3月赣州市第三人民医院收治的82例老年AD伴精神行为障碍患者。纳入标准：所有患者均符合文献[7]中AD诊断标准;伴认知功能异常及日常生活能力下降6个月以上;存在妄想、幻觉、激越等精神行为症状;年龄≥60岁。排除标准：伴有重度意识障碍;存在精神病史;肝肾功能衰竭;合并严重心脑血管疾病;对本研究用药过敏。按随机数字表法分为对照组和观察组，各41例。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组予以盐酸多奈哌齐片（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20030472，规格：5 mg）联合奥氮平片（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20183500，规格：5 mg）治疗。多奈哌齐：每日睡前口服5 mg，每日给药1次;奥氮平：每日睡前口服2.5 mg，每日给药1次，后期依据病情增加剂量。观察组采用盐酸美金刚片（生产厂家：H.Lundbeck A/S，注册证号：H20130372，规格：10 mg）联合奥氮平片治疗。美金刚：初始每日晨起口服5 mg，每日给药1次;第2周增至每日10 mg，第3周加至每日15 mg，之后维持每日20 mg，均分2次服用;奥氮平服用剂量同对照组。两组均持续用药3个月。

1.3 观察指标与判定标准 （1）认知功能：治疗前及治疗3个月后，采用简易智能精神状态检查量表（MMSE）及AD评价量表-认知分量表（ADAS-cog）评价两组认知功能改善状况。MMSE评分满分30分，得分越高越好;ADAS-cog评分满分70分，得分越高病情越重。（2）心电图指标：治疗前及治疗3个月后，采用心电图监测仪检测两组心率校正QT间期（QTc）、QT离散度（QTd）、心率校正QT离散度（QTcd）变化。（3）精神行为症状：治疗前及治疗3个月后，采用AD病理行为评分表（BEHAVE-AD）及神经精神科问卷（NPI）评价两组精神行为症状，其中BEHAVE-AD包括情感障碍、幻觉、行为紊乱等7类，总分28分，得分越低越好;NPI包括妄想、幻觉等12项，每项均评定严重度、发生频率及照顾者苦恼程度，去除2项植物神经功能评价，总计120分，得分越低越好。（4）不良反应：乏力、嗜睡、便秘、口干。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 对照组，男26例，女15例;年龄60～85岁，平均（68.57±3.14）岁;体重指数19～26 kg/m2，平均（23.54±1.12）kg/m2;病程2～8年，平均（4.85±0.79）年。观察组，男27例，女14例;年龄60～84岁，平均（68.53±3.12）岁;体重指数19～26 kg/m2，平均（23.58±1.14）kg/m2;病程2～8年，平均（4.87±0.81）年。两组一般资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 认知功能 两组治疗前认知功能评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗3个月后MMSE评分高于对照组，ADAS-cog评分低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 心电图指标 两组治疗前、治疗3个月后QTc、QTd、QTcd比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 精神行为症状 两组治疗前精神行为症状评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗3个月后BEHAVE-AD评分、NPI评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 不良反应 对照组出现乏力2例，嗜睡1例，便秘1例，口干2例，不良反应发生率为14.63%（6/41）;观察组出现乏力1例，嗜睡2例，口干1例，不良反应发生率为9.76%（4/41）。两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（字2=0.456，P=0.500）。

3 讨论

老年AD发病复杂，临床认为与基因、生活方式及环境因素等相关，以上因素共同作用下可引起大脑皮质弥漫性萎缩，大量神经元减少，从而导致细胞间信号传导异常，诱发记忆、语言、行为等一系列认知功能障碍，随着病情进展可出现妄想、躁动等精神行为障碍，增加照料者负担[8-9]。奥氮平作为治疗AD的常用抗精神药，具有起效快、安全性高等特点，可通过拮抗多巴胺D2受体，减轻患者阳性症状，并能拮抗5-HT2A受体缓解阴性症状，有助于促进患者精神行为症状消失[10-11]。但认知功能改善药物的选取仍存在一定争议。

多奈哌齐为老年AD治疗常用改善认知功能药物，可抑制胆碱酯酶活性，阻止脑部乙酰胆碱水解，从而增加突触间隙内乙酰胆碱含量，改善胆碱能神经细胞传导功能，而乙酰胆碱直接关系脑部记忆和学习功能，其水平恢复正常则有助于认知功能恢复[12-13]。多奈哌齐还可提高机体抗氧化能力，减轻自由基多海马神经元损害，增强患者学习记忆能力[14-15]。但多奈哌齐仅适用于轻中度患者，对重度患者认知功能改善效果欠佳。本研究结果显示，观察组治疗3个月后MMSE评分高于对照组，ADAS-cog评分、BEHAVE-AD评分、NPI评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗前、治疗3个月后QTc、QTd、QTcd及不良反应发生率相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。表明美金刚联合奥氮平治疗老年AD效果更佳，利于认知功能快速恢复，减轻精神行为症状，且对心功能无明显影响，不良反应少。美金刚为非竞争性、中亲和力NMDA受体拮抗剂，可结合不同谷氨酸受体亚型，降低谷氨酸兴奋毒性作用，阻断过度开放的受体，从而减弱谷氨酸能的激活效果，延緩神经退化，保护神经细胞功能，达到治疗AD目的[16-17]。美金刚还可加快脑源性神经释放营养因子，加快受损神经细胞修复，进而改善记忆、学习等方面能力，促进认知功能恢复[18-19]。临床研究显示，美金刚不仅在中重度AD患者中可取的良好疗效，亦可覆盖轻度AD患者，能促进记忆、语言等多方面认知能力复常[20]。相较于多奈哌齐，美金刚作用覆盖更为全面，与奥氮平联用后可协同增效，改善患者认知功能的同时利于控制精神行为症状，以阻止AD病情恶化，减轻患者家庭及社会负担。此外，美金刚与多奈哌齐安全性相当，正常剂量范围持续用药后均不会影响患者心功能。

综上所述，美金刚联合奥氮平可增强老年AD治疗效果，减轻精神行为症状和认知功能损害，且对心电图无明显影响，安全性高。

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（收稿日期：2021-08-23） （本文编辑：程旭然）