TMS在神经系统变性疾病中的应用研究进展

付晓明 杨任民 汪世靖 金平 王娜

【摘要】 经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技术目前日趋成熟，应用较为广泛，而神经系统变性疾病诊断及治疗均比较困难，TMS的发展及应用为神经系统变性疾病的诊断及治疗提供了重要的价值。本文就TMS的原理及应用方法给予简介总结，并针对常见的神经系统变性疾病如PD、AD、MND等的TMS相关应用如动物实验、在诊断及治疗中的价值加以综述，以便更多的同道了解及应用。

【关键词】 TMS 中枢神经系统变性疾病 帕金森病 阿尔茨海默病 运动神经元病

The Application of TMS in Neurodegenerative/FU Xiaoming， YANG Renmin， WANG Shijing， JIN Ping， WANG Na. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -183

[Abstract] At present， transcranial magnetic stimulation （TMS） technology is becoming more and more mature and widely used， but the diagnosis and treatment of nervous system degenerative diseases are more difficult， the development and application of TMS provide important value for the diagnosis and treatment of nervous system degenerative diseases. This paper briefly summarizes the principle and application methods of TMS， it also summarizes the application of TMS related to common neurodegenerative diseases such as PD， AD and MND， such as animal experiment and its value in diagnosis and treatment， so as to understand and apply more.

[Key words] TMS CNS degenerative disease Parkinson disease Alzheimer’s disease Motor neuron disease

First-author’s address： Institute of Neurology， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.043

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技术是由Barker等[1]在1985年首先研发创立，并首次应用于人脑的刺激研究，该技术是一种无痛性非侵入性方法。TMS是利用电磁感应原理，通过变化的电流產生变化的磁场，再通过变化的磁场在靶器官产生感应电流，继而影响神经元细胞的生物电活动，使局部神经元易化或抑制，还可能影响脑组织代谢，从而引起一系列生理生化反应。此外，rTMS刺激表浅脑组织还能够通过突触联系传递到远隔部位，影响与刺激部位相连接的大脑区域[2]。目前，TMS已广泛应用于神经系统疾病的科研与临床。神经系统变性疾病又称为神经变性病，是指遗传性和内源性原因造成的神经元变性和继发性脱髓鞘变化的一组慢性、多变化的进展性疾病。它包括了一大类常见的慢性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、运动神经元病（motor neuron disease，MND）和多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）等。此类疾病常发病隐袭，进展缓慢，病程长，常累积一个或多个系统，症状多样，可以互相重叠，缺乏有效的治疗方法，特别是缺乏可以终止或逆转病情的有效方法，而TMS能否成为此类疾病诊断及治疗的有效手段备受关注。因此本文将近期国内外有关神经系统变性疾病的TMS相关研究加以综述，旨在为此类疾病的治疗提供依据。

1 TMS的组成、模式、安全性及使用范围

1.1 TMS组成和刺激模式 TMS一般由主机和刺激线圈组成。主机分台式和推车式，刺激线圈是TMS的重要组成部分，常用的有圆形、“8”字形、H型（深部刺激线圈）、环形皇冠线圈、C型线圈等，线圈的形态和参数决定了磁刺激的强度、范围以及作用的深浅等。受限于TMS的基本原理，电磁波在头颅等组织中的传导明显受限，一般选择表浅的脑组织作为刺激部位，并且需要精准定位，常见的定位方法有：（1）根据脑电图电极放置法定位。（2）根据功能反应定位。（3）功能与解剖相结合定位。（4）无框架光学追踪磁共振图像导航定位等。随着技术的日益进步，定位方法也越来越精准。

TMS的刺激模式有多种，常用的如单脉冲刺激（single-pulse TMS，sTMS）、双脉冲刺激（paird-pulse TMS，pTMS），重复TMS（repetitive-pulse TMS，rTMS），新模式还有θ爆发式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）等。sTMS常用于运动诱发电位（motor-evoked potentials，MEP）、运动阈值和中枢运动传导时间（CMCT）的测量，pTMS主要用于皮质兴奋性检测，而rTMS是目前常用的刺激模式，该模式每次释放多个刺激脉冲，脉冲间可以设定不同的组合，一般用于疾病的治疗。通常将≤1 Hz的刺激称低频TMS，而>1 Hz的称高频TMS。高频TMS增强皮质兴奋性，而低频TMS降低皮质兴奋性[3]。

1.2 TMS的安全性及使用禁忌证 由于TMS的电流为感应电流，并非经过皮肤及颅骨等直接传递到颅内，该技术给患者带来的痛苦小，安全性也较高。rTMS常见的不良反应有头痛头晕、听力损害、癫痫发作等，其中最常见的最严重不良反应是癫痫发作。国际经颅磁刺激协会（international society for transcranial stimulation，ISTS）于1998年制定了TMS安全指南。按照指南操作其不良反应明显减少。当人体有电子或金属设备时禁止行TMS检查治疗，有癫痫病史者、妊娠期妇女需慎用TMS。

1.3 TMS应用范围 TMS技术已经成功应用于抑郁症、精神障碍性疾病、卒中后康复、癫痫、阿尔茨海默病、偏头痛及脑瘫等疾病的科研和临床。其中rTMS治疗难治性抑郁症已经获得美国FDA批准，疗效肯定。TMS刺激大脑皮质运动区，可以在相应的肌肉记录到MEP，TMS-MEP能准确地反映运动通路的病变情况，是研究皮质运动通路的重要方法，常用于研究上运动神经元病变如肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。

2 TMS在神经系统变性疾病中的应用介绍

2.1 PD的TMS相关研究 PD是一种中老年人常见的神经系统变性疾病。我国65岁以上人群中PD患病率為1.7%，人数众多，其典型病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性退变，神经元包体内出现路易小体（Lewy’s body）。主要临床表现包括静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射障碍等运动症状，还有多种非运动症状。晚期PD患者常因动作缓慢，冻结足，言语吞咽困难等导质致生活无法自理，甚至长期卧床，生存质量严重下降。

目前PD的治疗方法有：康复治疗、药物治疗、心理治疗和手术治疗等。治疗方法虽多，但药物治疗仍为主导，而晚期PD患者症状重，疗效差。研究者们越来越多地关注于康复治疗，特别是TMS的治疗作用。1994年，Pascual-Leone等[3]率先将rTMS技术用于PD的治疗，观察结果显示对改善患者运动症状有效。此后20余年，动物实验和临床试验不断涌现，证实rTMS不仅可以改善PD患者的运动症状[4]，还对多种非运动症状有辅助治疗作用。

2.1.1 动物实验 早期许多PD动物模型的TMS研究认为：（1）PD患者的运动皮质兴奋性增高，rTMS刺激可以减轻皮质兴奋性的增高。（2）TMS可以调控PD患者的多巴胺（DA）系统。（3）近期发现rTMS还能促进内源性神经干细胞的增殖。

2008年董巧云[5]就通过MTPT造模的PD模型小鼠的研究发现其运动皮质兴奋性增加;低频rTMS可以抑制运动皮质兴奋性，还能通过增加PD小鼠纹状体DA及其代谢产物含量而发挥其治疗作用。2005年Funamizu等[6]选择PD模型大鼠运动皮质为刺激区，给予高频（25 Hz）rTMS后，发现腹侧纹状体部分DA能细胞被活化，DA释放增加，行为学异常也有所改善。2013年顾平等[7]通过巢蛋白表达的研究，认为TMS能促进PD模型小鼠内源性神经干细胞的增殖。2016年曹华[8]研究也发现，TMS可以促进PD小鼠侧脑室下区神经干细胞增殖。提示运动皮质可能是rTMS治疗PD的有效靶点。这些实验研究为患者的临床治疗提供了一定的理论依据。

2.1.2 临床研究 动物实验结果固然重要，但不能替代人类患者本身，因此，有关PD患者的研究更有意义。大多学者发现PD患者确实存在皮质兴奋性增高，而TMS的治疗作用大多是因为其改变了局部脑组织结构和功能连接等。

邹扬等[9]通过PD患者的运动诱发电位研究认为PD患者皮质兴奋性增高，但不随病程延长而加重，但其中枢传导速度可能逐渐降低。邹扬等[10]还通过PD患者的UPDRS-Ⅲ评分与CMCT之间的比较研究发现，PD患者运动症状的严重程度与CMCT存在明显的相关性，rTMS可以用来评估病情。刘婷婷[11]通过临床研究发现，TBS刺激PD患者左侧辅助运动区，患者的临床症状明显改善，联合功能神经影像学分析认为，可能与改变左侧丘脑、左侧辅助运动区的灰质密度以及岛叶、梭状回与辅助运动区的功能连接有关。

2.1.3 临床治疗 （1）多数研究结论认为低频与高频rTMS治疗均有效，但近期荟萃分析结论不统一，甚至有相反的结论。马晓伟[12]在2010年就研究认为低频rTMS可以改善PD患者的运动功能，部分抑制其大脑皮质兴奋性升高，且对强直型的效果优于震颤型。低频rTMS可以改善PD患者抑郁症状，对焦虑无明显作用。陈静等[13]在2014年研究认为，低频与高频rTMS治疗均能改善PD患者的运动症状和非运动症状，高频rTMS治疗可能更有效果。赵学飞等[14]通过对1999-2013年的国内外PD患者的TMS治疗相关文献Meta分析发现，高频刺激可以使PD患者的UPDRS-Ⅲ评分、日常生活活动能力量表评分显著改善，而低频刺激治疗与对照组UPDRS-Ⅲ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。Chou等[15]对2014年6月30日前的文献经行荟萃分析，总结470例受试者的20项研究，认为rTMS可改善PD患者的运动功能障碍，亚组分析表明在不同刺激部位、高频和低频的效应量之间不存在显著差异。（2）TMS联合药物治疗对PD患者的运动症状也有明显效果。张俊霞等[16]研究发现，晚期PD患者应用司来吉兰口服加低频rTMS（1 Hz，80%MT）刺激左侧前额叶背外侧区及枕区，通过UPDRS-Ⅱ评分分析，治疗1月后仍有运动功能的改善，两种治疗有协同作用，可选择1个月作为两次低频TMS治疗的时间间隔。（3）PD患者除了明显的运动症状外，还有多种非运动症状，rTMS对慢性疼痛、睡眠障碍均有改善作用，对整体生活质量、心理及情绪都有综合提高。精神症状、抑郁症状改善作用已经被公认，但rTMS对认知功能和自主神经功能障碍能否改善尚缺乏有效的研究。朱扬等[17]对56例PD伴有各种疼痛的患者分组后给予低频rTMS治疗，治疗后疼痛明显减轻，尤以骨骼肌疼痛和慢性疼痛效果最佳。王彦永等[18]在2009年就报道给予PD患者低频（0.5 Hz）rTMS治疗能缩短PD患者睡眠潜伏期，并可能会增加深睡期时间，但对PD患者的睡眠结构无明显的调整作用。罗琴[19]采用口服药物联合rTMS对168例PD患者左前额叶背外侧刺激治疗，与118例仅用药物治疗者对比，治疗后两组患者的生活质量都得到改善，心理健康、情绪角色功能和精力等生活质量评分显著高于对照组。该项研究是近期国内有关PD的TMS研究样本量最大的，其结果可信度较高。

2.2 AD的TMS相关研究 AD是老年人常见的神经系统变性病其病理特征为老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性和经神经元缺失。临床特征为隐形起病，进行性智能衰退，多伴有人格改变，症状持续进展，病程通常5～10年。临床表现为缓慢进展的全面性痴呆，对患者晚年生活质量有严重消极影响。AD目前治疗方法也比较局限，除了胆碱酯酶抑制剂及兴奋性氨基酸受体拮抗剂以外，无其他有效治疗手段，且药物治疗也仅能部分延缓病情，因此TMS是否可以改善AD患者的认知功能，能否延缓疾病的发展被很多学者重视。

2.2.1 动物实验 不同频率的rTMS均可能通过改善神经胶质细胞发育、促进髓鞘修复、改善递质代谢等多种途径改善记忆及认知功能，低频作用更强。

赵文娟等[20]在2011年研究采用侧脑室内注射淀粉样蛋白Aβ25-35成功地制备AD大鼠模型，通过Morris水迷宫检测各组大鼠的记忆功能，经过rTMS治疗的AD模型大鼠，记忆障碍较前减轻。陶华英[21]在2006年就研究认为：高、低频TMS均有一定的神经保护作用，可以不同程度减轻Aβ及鹅膏蕈氨酸（Ibo）对神经元、突触及学习记忆功能的损害，低频较高频对神经保护作用更强，该作用可能是通过TMS的生物学效应，增高了与学习记忆及神经营养、保护有关的物质脑源神经营养因子（BDNF）及淀粉样前体蛋白（sAPP）水平，进而实现其对神经元、突触以及学习记忆功能保护作用。崔桂雪[22]研究认为，rTMS能够促进脑少突胶质细胞发育、髓鞘修复，rTMS提高AD模型大鼠学习记忆功能的机制可能与修复脑白质髓鞘损伤有关。张艳等[23]研究认为ACh-TMS可改善AD模型大鼠学习记忆力，其机制可能与提高中枢胆碱能递质含量、促进海马BDNF表达有关。

2.2.2 临床研究及应用 （1）AD患者的皮质兴奋性增高，因此可以应用rTMS来鉴别痴呆类型，TMS可以改善各种MCI患者的认知功能，治疗时间越长效果越明显，对前瞻性记忆损伤也有治疗作用。多组研究显示运动皮质兴奋性增高是痴呆的共同特征，包括各种原发性皮质性痴呆、皮质下痴呆、血管性痴呆等，rTMS是某些痴呆鉴别的辅助手段。姚春娟[24]研究认为AD患者运动皮质兴奋性较DLB患者明显增强，TMS检查可作为鉴别AD与DLB的有效辅助手段，Benussi等[25]研究认为，rTMS可能有助于區分AD与额颞叶痴呆。韩克艳[26]研究发现rTMS可以明显改善MCI患者的记忆、执行功能、抽象思维能力、计算推理能力，对视空间功能无影响，rTMS治疗8周比治疗4周效果更好。邹扬等[10]研究发现，右侧前额叶背外侧的高频rTMS对遗忘型MCI患者语言和记忆功能有改善趋势。陈思宇等[27]研究认为rTMS对AD患者的前瞻性记忆损伤具有一定的治疗作用。治疗后Rivermead行为记忆测试（RBMT）、剑桥前瞻性记忆测试量表（CAMPROMPT）评分均较前改善。（2）多位学者认为选择前额叶及颞顶叶作为刺激部位，均能明显改善认知功能，高频rTMS治疗效果优于低频治疗，但此结果与动物实验结论相悖。梁卫峰等[28]给予AD患者以双侧前额叶作为刺激区域，经12周的rTMS治疗，观察治疗后6、12周MMSE、MoCA、HAD评分均较治疗前有明显改善。而赵俊武[29]研究发现，给予AD患者颞顶叶rTMS刺激后，经MMES、ADAS-cog、MoCA及WHO-UCLAAVLT量表评定，AD患者的认知功能及听觉词语记忆功能均有改善，尤其对于轻度AD患者疗效更为显著。梁宝今等[30]行Meta分析研究，选取2015年12月以前的国内外文献，共纳入223例患者进行分析，其中rTMS组137例，对照组86例，MMSE评分及ADAS-cog结果显示rTMS治疗显著优于对照组，高频组（>1 Hz）比低频组（≤1 Hz）疗效更佳。（3）另外，rTMS的单独治疗有效，联合治疗也有明显改善作用，且对AD患者的非认知领域、混合型痴呆也有明显改善。李沫等[31]研究发现，超低频rTMS联合药物治疗效果优于单纯药物治疗，可更为显著地改善AD患者的睡眠质量和延长睡眠时间。方璟等[32]研究认为rTMS联合加兰他敏治疗对AD的效果优于单用加兰他敏治疗。易春艳等[33]研究发现，rTMS对AD患者认知功能及日常生活能力均有辅助治疗作用，且无不良反应发生。近期很多研究发现rTMS对血管性认知功能障碍包括MCI及血管性痴呆均有改善作用，因此认为AD合并血管性认知功能障碍应用rTMS也应当有效。

2.3 MND的TMS相关研究 运动神经元病（MND）是一种原因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质锥体细胞和锥体束的慢性进行性神经变性疾病。临床特征为上、下运动神经元受损的症状和体征并存，肌无力、肌萎缩与锥体束征的不同组合，感觉和括约肌功能一般不受累。常见的分类有：肌萎缩侧索硬化（ALS）、进行性脊肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化。目前该病的早期诊断较困难，特别是上运动神经元病变的判断缺乏客观检查，早期治疗也无特效药物。

2.3.1 临床研究 TMS-MEP是运动神经元病的重要鉴别手段，对早期诊断及亚型鉴别也有帮助，且ALS早期也有皮质兴奋性增高。

TMS最早就是被用于通过皮质运动区的刺激来检查运动通路的功能和完整性，多位学者研究认为TMS-MEP的参数—CMCT可以作为观察上运动神经元（UMN）病变的重要指标。鲁明等[34]早在2001年报道应用TMS-MEP检测MND患者中枢运动通路传导功能，测定MND患者上肢MEP，以CMCT延长及波形消失为异常判定标准。TMS-MEP在ALS和SMA中的异常率分别为95.5%和14.3%（P<0.01）。因此TMS-MEP可以作为MND的辅助诊断手段，在MND的分型中具有重要价值。杨贺成[35]研究发现ALS患者在肢体出现症状前所检测到的静息运动域值（RMT）水平显著减低，证实了ALS患者早期运动皮层兴奋性的异常增高，这为ALS治疗提供重要靶点。2010年梁银杏[36]通过20例不同病程的ALS患者双小指展肌、胫前肌TMS-MEP测定的研究显示，对于拟诊或可能的ALS，MEP中枢性异常可以帮助确立上运动神经元（UMN）受累。早期患者可能出现单纯CMCT侧间差增大，有助于发现轻度或亚临床上运动神经元病损。2013年王悦[37]研究发现，三重磁刺激技术（triple stimulation technique，TST）的波幅比可以成为判定ALS患者临床UMN损害的敏感指标，优于传统电生理指标。

2.3.2 TMS与MND的治疗 TMS对运动神经元病的治疗目前研究较少，虽然理论上可能有效，但临床观察仍无肯定结论。杨贺成[35]研究发现，ALS患者在出现肢体无力、萎缩等症状前所检测到的静息运动域值（RMT）水平显著减低，由此可以认为早期ALS患者也存在运动皮层兴奋性的异常增高，这为ALS的治疗提供重要靶点。他们进一步选取24例ALS患者（临床确诊ALS或很可能ALS），分组后分别给予20 d的低频rTMS治疗，治疗前后选择ALS功能（ALS-FRS）评分和日常生活能力（ADL）量表的评分，与假刺激组比较发现，低频rTMS治疗并不能减慢ALS患者，尤其是早期ALS患者的病情进展速度。

2.4 多系统萎缩（MSA）的TMS相关研究 MSA是一种原因不明，累及锥体外系、锥体系、小脑和自主神经系统等多部位的神经系统变性疾病。本病于1969年由Graham和Oppenheimer首次提出后，包括以帕金森症状为主的纹状体黑质变性（SND），以小脑症狀为主的橄榄体脑桥小脑萎缩（OPCA）和以自主神经系统的功能障碍为突出表现的Shy-Drager综合征三个部分。随着本病特征性的病理标志物—少突胶质细胞包涵体的发现，将三者合为一体，称为多系统萎缩。该病目前早期诊断比较困难，常常被误诊为帕金森综合征等，也无有效的治疗手段，仅能通过对症治疗改善症状，但随着病情进展，患者生活质量明显下降，因此，TMS是否能对其诊断及治疗有帮助很有意义。目前有关MSA的TMS研究也较少，主要用于辅助诊断及鉴别诊断，少有治疗作用的结果。

皮质脊髓束损害是多系统萎缩的重要表现之一，约28%患者可见病理征，43%可见腱反射亢进。rTMS可以通过受损的锥体束MEP用于MSA的鉴别诊断，也可以作为靶点改善患者的运动功能损害。

Eusebio等[38]采用三重刺激技术（TST）定量分析MSA-P型患者皮质脊髓束损害，结果显示，50%存在皮质脊髓束损害，平均TST波幅比为86.60%。王含等[39]研究发现，MSA-P型患者TST波幅比为（40.70±18.60）%，表明皮质脊髓束损害比较常见。邹杨等[10]研究发现，TMS-MEP波形评级和MEP时长的检查可有助于MSA和原发性PD的鉴别诊断。王含等[39]采用小指展肌TST波幅比和统一多系统萎缩评价量表第二部分（UMSARS-Ⅱ）评分对两例经过TMS治疗的MSA-P型患者分析研究，结果显示，患者的皮质脊髓束损害明显改善，运动功能明显提高，并且TST可以定量评价rTMS对MSA-P型患者皮质脊髓束损害的改善作用。但该研究样本量较少。

2.5 SCA的TMS相关研究 脊髓小脑共济失调又称脊髓小脑变性，是遗传性共济失调的主要类型，其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调。SCA3是我国最常见的亚型（约占62.64%），由ATXN3基因CAG异常重复扩增所致，主要临床特征为中青年起病，渐进性行走不稳、肢体共济运动障碍，尚无有效治疗方法。该病为遗传性的神经变性疾病，同样无有效治疗方法，患者数量众多，但关于SCA但TMS治疗研究也较少。

早期研究发现rTMS可以增加小脑血流量，改善运动功能，但刺激强度过大，目前已经不能进行应用和验证。近期研究发现，部分类型（SCA3）小脑代谢降低，可以通过高频rTMS治疗改善共济运动功能。

早在1999年，Shimizu等[40]首次将rTMS治疗应用于SCA，对4例SCA患者（SCA1、SCA6、SCA7）给予3周rTMS治疗，发现治疗后患者共济失调步态改善，并伴小脑血流量增加。2002年Shiga等[41]对74例SCA患者（SCA1、SCA3、SCA6）给予3周rTMS治疗，治疗后患者步行及站立均有改善，小脑血流量增加。但是上述两项研究中rTMS的刺激强度过大，缺乏安全性，为受试者运动阈值（MT）的2.5倍，远超目前临床中常用的80%～120% MT范围，容易诱发头痛、肌肉跳动等不适感。2018年，魏飞飞等[42]将36例SCA3患者随机分组，选择小脑半球为刺激部位，分别给予高频、低频rTMS刺激（刺激强度均为100%MT）和伪刺激，在治疗4周前后，分别行共济失调等级量表（SARA）评分，结果显示，高频rTMS刺激可以改善SCA3患者部分运动症状，低频刺激无明显改善作用。这种结果与既往认为的高频（>1 Hz）rTMS增加神经元兴奋性，而低频（≤1 Hz）rTMS抑制神经元兴奋性理论相符，而SCA3患者小脑代谢降低，因此，高频刺激有效。作者进一步研究发现，10 Hz和5 Hz的rTMS对改善SCA3患者躯干共济运动功能无明显差异。

其他常见的神经系统变性疾病，如亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、遗传性痉挛性截瘫等，近期均未见有TMS的相关文献报道，笔者期待更多的研究结果出炉，这样才能为神经系统变性疾病寻找更有效的治疗方法。

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（收稿日期：2021-07-26） （本文编辑：张爽）