心脏瓣膜置换术中右美托咪定对认知功能的保护价值及对炎症因子、POCD的影响

王凤林

【摘要】 目的：探讨心脏瓣膜置换术中右美托咪定对认知功能的保护价值及对炎症因子、术后认知功能障碍（POCD）的影响。方法：选择2017年1月-2019年10月三河市中医医院收治的310例心脏瓣膜置换术患者，按照入院顺序编号，随机数字表法分为试验组和对照组，每组155例。试验组麻醉诱导前静脉滴注右美托咪定0.5～1.0 μg/kg，持续10～15 min，对照组麻醉诱导前给予相同量生理盐水。比较两组平均动脉压、心率、炎症因子、脂肪酸结合蛋白、认知功能评分、认知功能障碍发生率及不良反应事件等。结果：试验组T1～T5不同时间点心率均明显低于对照组，平均动脉压均明显高于对照组（P<0.05）。试验组术后3、7 d血清TNF-α和IL-6、H-FABP和B-FABP水平均明显低于对照组（P<0.05）;两组术后3 d血清TNF-α、IL-6、H-FABP和B-FABP水平的明显高于麻醉诱导前和术后7 d（P<0.05），且两组术后7 d血清TNF-α、IL-6、H-FABP和B-FABP的明显高于麻醉诱导前（P<0.05）;两组术后3 、7 d的MoCA评分均低于麻醉诱导前，两组术后7 d的MoCA评分均高于术后3 d，且试验组术后3、7 d的MoCA评分均高于对照组（P<0.05）。术后3 d，试验组POCD发生率为15.48%（24/155），明显低于对照组的32.90%（51/155）（P<0.05）;术后7 d，试验组POCD发生率为8.39%（13/155），明显低于对照组的20.00%（31/155）（P<0.05）。兩组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在麻醉诱导前静脉滴注右美托咪定可在一定程度上降低心脏瓣膜置换术诱发的炎症反应，降低POCD发生率。

【关键词】 心脏瓣膜置换术 右美托咪定 炎症反应 认知功能

Protective Effect of Dexmedetomidine on Cognitive Function and Its Influence on Inflammatory Factors and POCD during Cardiac Valve Replacement/WANG Fenglin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： 068-073

[Abstract] Objective： To study the protective effect of Dexmedetomidine on cognitive function and its influence on inflammatory factors and postoperative cognitive dysfunction （POCD） during cardiac valve replacement. Method： A total of 310 patients underwent cardiac valve replacement from January 2017 to October 2019 were selected. According to the sequence of admission， the patients were randomly divided into the experimental group （n=155） and the control group （n=155）. The experimental group was given Dexmedetomidine 0.5-1.0 μg/kg， intravenously for 10-15 minutes before anesthesia induction， while the control group was given the same amount of Normal Saline before anesthesia induction. The mean arterial pressure， heart rate， inflammatory factors， cognitive function score， fatty acid binding protein and the incidence of cognitive impairment of two groups were compared. Result： The heart rate of the experimental groups at different time points from T1 to T5 were significantly lower than those of the control group， and the mean arterial pressure were significantly higher than those of control group （P<0.05）. The levels of serum tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， central fatty acid binding protein （H-FABP） and brain fatty acid binding protein （B-FABP） in the experimental group at 3 and 7 d after surgery were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The levels of serum TNF-α， IL-6， H-FABP and B-FABP in two groups at 3 d after surgery were significantly higher than those before anesthesia induction and 7 d after surgery （P<0.05）， and the levels of serum TNF-α， IL-6， H-FABP and B-FABP in two groups at 7 d after surgery were significantly higher than those before anesthesia induction （P<0.05）. The MoCA scores of two groups at 3 and 7 d after surgery were lower than those before anesthesia induction， the MoCA scores of two groups at 7 d after surgery were higher than those at 3 and 7 d after surgery， and the MoCA scores of the experimental group at 3 and 7 days after surgery were higher than those of the control group （P<0.05）. The incidence of POCD in the experimental group on the 3rd day after operation was 15.48% （24/155）， which was significantly lower than 32.90% （51/155） in the control group （P<0.05）; while the incidence of POCD in the experimental group on the 7th day after operation was 8.39% （13/155）， which was significantly lower than 20.00% （31/155） in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： Intravenous infusion of Dexmedetomidine before induction of anesthesia can reduce the inflammatory response induced by cardiac valve replacement to a certain extent and reduce the incidence of POCD.

[Key words] Cardiac valve replacement Dexmedetomidine Inflammatory response Cognitive function

First-author’s address： Sanhe Traditional Chinese Medicine Hospital， Hebei Province， Sanhe 065200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.016

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉誘导术后发生记忆力下降、定向思维障碍及社交能力减退等变化的精神紊乱综合征，轻度表现为认知异常，中重度则表现为记忆损伤、语言组织能力缺失甚至人格改变等，严重威胁患者生活质量[1-2]。流行病学显示，体外循环心脏手术的发病率最高，高达30%～48%，降低POCD发生率对缓解术后精神紊乱和改善患者生活质量等具有重要价值[3]。POCD可能与中枢神经系统炎症反应相关[4]。右美托咪定是常见的α2肾上腺素受体激动剂，其在镇静、消炎、抑制交感神经兴奋等方面具有良好的作用[5]。Naik等[6]研究表明，静脉滴注右美托咪定不仅可提高麻醉诱导成功率，而且还可以保护术后认知，但作用机制尚未阐明。脂肪酸结合蛋白（FABP）在脂肪酸的转运和调节方面有一定的生理功能，同时其可通过介导炎症因子诱发机体认知功能障碍，右美托咪定负荷剂量如何影响FABP，进而对降低术后认知功能障碍发生率的研究相对较少[7]。本文在麻醉诱导前应用右美托咪定，从炎症因子、FABP及安全性等方面探索其临床应用价值，旨在为临床研究提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月-2019年10月三河市中医医院收治的310例心脏瓣膜置换术患者。（1）纳入标准：①所有患者均符合心脏瓣膜置换术手术指征，且为单瓣置换术;②年龄18～65岁;③病历资料齐全、完整;④小学以上文化程度，能正常沟通交流，并可独立完成相关问卷或量表。（2）排除标准：①合并凝血功能障碍、自身免疫疾病;②合并肝、肾功能衰竭;③合并脑出血、脑梗死或神经系统损伤等既往病史;④长期服用抑郁或镇静药物;⑤术前认知功能障碍;⑥依从性差。按照入院顺序编号，随机数字表法分为试验组和对照组，每组155例。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。试验组麻醉诱导前静脉滴注右美托咪定0.5～1.0 μg/kg，持续10～15 min，对照组麻醉诱导前给予相同量生理盐水。

1.2 方法 两组手术均由同一团队完成，入院后所有患者均行常规检查，均符合心脏瓣膜置换术指征，且无凝血功能障碍等疾病，麻醉诱导前30 min，肌肉注射盐酸吗啡（生产厂家：东北制药集团，批准文号：国药准字H21022436，规格：10 mg/1 mL）10 mg。试验组麻醉诱导前静脉滴注右美托咪定（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20090248，规格：200 g/2 mL）0.5～1.0 g/kg，持续10～15 min，对照组麻醉诱导前给予相同量生理盐水，然后均行相同的麻醉诱导和心脏瓣膜置换术。

进入麻醉室后，开放外周静脉通路，连接相关设备，实时监测两组心率、心电图和血氧饱和度等指标。桡动脉穿刺置管后，行麻醉诱导，分别静脉注射枸橼酸舒芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20054171，规格：1 mL︰50 μg）0.4～0.6 g/kg、依托咪酯脂肪乳注射液（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20020511，规格：10 mL︰20 mg）0.3 mg/kg和咪达唑仑（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20067040，规格：2mL︰2 mg）0.1～5 mg/kg，待患者睫毛反射等非条件反射消失后，继续注射维库溴铵（生产厂家：哈尔滨三联药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20084039，规格：4 mg）0.08～0.1 mg/kg，气管插管后，行常规机械通气，手术过程麻醉维持方案：吸入七氟醚（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20070172，规格：120 mL）1%～2%，静脉输注丙泊酚注射液（生产厂家：广东嘉博制药有限公司，批准文号：国药准字H20143369，规格：50 mL︰1 g）4～12 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030197，规格：1 mg）2～4 g/（kg·h）和维库溴铵0.05～0.10 mg/（kg·h），同时术中脑电双频指数在40～55，并酌情使用肾上腺素、多巴胺丁醇等药物维持体内正常循环代谢。心脏瓣膜置换术采用德国Maquet公司JostraH1.20型号体外循环机和美国美敦力公司膜式氧合器，平均动脉压维持在50～90 mmHg，置换术期间维持酸碱平衡，维持血流温度37 ℃左右，手术结束后实时监测各项生命体征，并及时恢复体温。

1.3 观察指标与判定标准

1.3.1 心率和平均动脉压 分别于给药前（T0）和给药后即刻（T1）、切皮后（T2）、劈胸骨后（T3）、体外循环前（T4）及体外循环停止10 min（T5）记录两组心率和平均动脉压变化。

1.3.2 血清炎症因子和脂肪酸结合蛋白 分别于麻醉诱导前、术后3 d和术后7 d采集两组空腹外周静脉血4 mL置入EDTA-K2抗凝管，德国SIGMA公司3-18KS型号台式高速冷冻离心机，离心参数：转速3 000 r/min，离心半径10 cm，离心时间10 min，获得上清液即为血清。酶联免疫吸附法检测两组血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、中心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）和脑型脂肪酸结合蛋白（B-FABP），试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司，操作均按照试剂盒和标准操作规程进行。

1.3.3 认知功能评定 分别于麻醉诱导前、术后3 d和术后7 d应用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估两组认知功能，该量表包括记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算、定向力、注意和集中、执行功能8个维度共11个条目，总分30分，分值≥26分，即为正常[8]。POCD判断标准应用Newman法，即术后与术前测试数值相比，以术前两组MoCA认知功能评分标准差为对照，计算手术前后各维度评分差值，若出现至少2个维度差值>1个标准差，则可判定为POCD[9]。

1.3.4 不良反应 记录两组围术期不良反应发生情况，不良反应包括低血压和心动过缓。

1.4 质量控制 双人复核采集研究对象年龄、性别、文化程度等，认知功能和POCD评定均由同一高年资护理人员完成，确保评测结果的准确性;离心机等设备等均经校正和性能验证，以确保数据收集的可靠性和准确性。

1.5 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内多时间点比较采用单因素方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组年龄、性别、文化程度、ASA分级及换瓣位置比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组不同时间点心率、平均动脉压比较 两组T0心率、平均动脉压比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;试验组T1～T5不同时间点心率均明显低于对照组，平均动脉压均明显高于对照组（P<0.05）。两组不同时间点心率与平均动脉压比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组不同时间点血清炎症因子、脂肪酸结合蛋白和认知功能评分比较 两组麻醉诱导前血清炎症因子、脂肪酸结合蛋白和认知功能评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组术后3、7 d血清TNF-α和IL-6、H-FABP和B-FABP水平均明显低于对照组（P<0.05）;两组术后3 d血清TNF-α、IL-6、H-FABP和B-FABP水平均明显高于麻醉诱导前和术后7 d（P<0.05），且两组术后7 d血清TNF-α、IL-6、H-FABP和B-FABP均明显高于麻醉诱导前（P<0.05）;两组术后3 、7 d MoCA评分均低于麻醉诱导前，两组术后7 d MoCA评分均高于术后3 d，且试验组术后3、7 d的MoCA评分均高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组POCD发生情况比较 术后3 d，试验组POCD发生率为15.48%（24/155），明显低于对照组的32.90%（51/155）（字2=12.822，P<0.001）;术后7 d，试验组POCD发生率为8.39%（13/155），明显低于对照组的20.00%（31/155）（字2=8.582，P=0.003）。

2.5 两组不良反应发生情况比较 对照组低血压3例、心动过缓2例，不良反应发生率为3.23%（5/155）;而试验组低血压5例、心动过缓3例，不良反应发生率为5.16%（8/155）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.723，P=0.395）。

3 讨论

POCD是心脏瓣膜术后常见的并发症，是指在大脑正常功能紊乱的基础上出现定向、记忆、语言能力等方面认知功能降低的精神类疾病，POCD不仅影响心脏功能正常恢复，延长住院和治疗时间，而且还会加重家庭经济负担，降低医疗资源的有效利用率[10]。POCD的发生与手术、麻醉诱导、术前基础疾病、术后镇痛及遗传等相关[11]。POCD的发病机制主要与中枢系统炎症有关，因而临床可从抗炎、镇静等方面降低POCD发生率。右美托咪定是α2肾上腺素受体激动剂，在催眠、镇静、抗炎及降低脑功能障碍等方面具有重要的作用，其剂量过低，镇静效果不佳，而过快滴注负荷剂量会增加心率减慢和低血压事件。临床指南指出，在麻醉诱导前静脉滴注右美托咪定0.5～1.0 μg/kg，持续10～15 min，可发挥镇定催眠功效，提高麻醉诱导成功率[12]。有研究将其应用于心脏、脊柱、脑肿瘤等麻醉诱导手术[13]，且可降低POCD发生率，但其作用机制尚未阐明。

研究表明，当机体受创伤后，手术累及范围越大，体内炎症反应越严重，即促炎因子（TNF-α和IL-6水平等）急剧增加，且促炎因子可促进小胶质细胞增殖，抑制海马区神经元因子生成，进而损伤神经元突触的可塑性和修复功能，降低大脑认知功能[14]。但TNF-α和IL-6水平干扰较多，在预测术后认知功能障碍价值较低。FABP是脂肪酸载体蛋白，在促进脂肪酸溶解、运输、代谢及分布等方面具有重要的生理作用[15]，Tian等[16]研究发现，FABP可通过脂肪酸介导信号因子调节炎症因子表达，其水平减小可降低机体TNF-α、IL-6的生成，与常规炎症因子水平呈正相关，增加POCD发生率。本研究结果显示，两组麻醉诱导前血清炎症因子、脂肪酸结合蛋白和认知功能评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组术后3、7 d血清TNF-α和IL-6、H-FABP和B-FABP水平均明显低于对照组（P<0.05）;两组术后3 d血清TNF-α、IL-6、H-FABP和B-FABP水平明显高于麻醉诱导前和术后7 d（P<0.05），且两组术后7 d血清TNF-α、IL-6、H-FABP和B-FABP均明显高于麻醉诱导前（P<0.05）;两组术后3 、7 d的MoCA评分均低于麻醉诱导前，两组术后7 d的MoCA评分均高于术后3 d，且试验组术后3、7 d的MoCA评分均高于对照组（P<0.05）。术后3 d，试验组POCD发生率为15.48%（24/155），明显低于对照组的32.90%（51/155）（P<0.05）;术后7 d，试验组POCD发生率为8.39%（13/155），明显低于对照组的20.00%（31/155）（P<0.05）。提示手术可明显提高体内炎症因子和FABP水平，右美托咪定可明显降低血清指标水平，提高患者认知功能评分，降低POCD发生率。分析认为，右美托咪定是临床常见的麻醉诱导药物，其在穿刺置管和气管插管时可明显稳定血流动力学，维持手术心肌耗氧平衡，減少丙泊酚剂量，降低谵妄发生率，同时其可下调去甲肾上腺素水平，抑制交感神经活性作用而降低机体应激反应;同时其可激活胆碱能抗炎信号通路、拮抗小胶质细胞增殖和分化、降低单核巨噬细胞分泌，进而发挥抗炎作用[17-19]。多种途径共同发挥作用，下调机体炎症反应程度，降低POCD发生率，保护机体认知功能。同时本文围术期两组患者不良反应发生率无统计学差异，且两组患者给药前心率、舒张压和收缩压比较，差异无统计学意义（P>0.05），试验组患者心率、舒张压和收缩压在T1～T4不同时间点明显低于对照组（P<0.05），提示负荷剂量的安全性较高。右美托咪定可靶向作用于目标靶位，发挥镇静作用，对机体呼吸没有抑制作用，且其可降低丙泊酚和苯二氮卓类药物的使用，维持患者血流动力学。

綜上所述，在麻醉诱导前静脉滴注右美托咪定0.5～1.0 g/kg，持续10～15 min，可在一定程度上降低心脏瓣膜置换术的炎症反应，下调脂肪酸结合蛋白，进而提高术后认知功能，降低POCD发生率，值得临床进一步研究并推广。

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（收稿日期：2021-05-25） （本文编辑：程旭然）