进展期胃癌手术患者术前两种化疗方案对治疗效果的影响*

廖春， 吴飞， 陈鸣凤， 肖开美， 罗溪

(德阳市人民医院 肿瘤科， 四川 德阳 618000)

胃癌是发病率较高的恶性肿瘤，由于早期无明显症状，多数患者就诊时已发展为进展期胃癌[1]。根治性手术是进展期胃癌的主要治疗方式，但无法达到生物学意义上的根治，术后仍有一定概率复发转移，故探讨手术、放疗、化疗的综合治理模式对提高根除率，延长患者生存期具有重要意义[2-3]。近年来的研究发现，在术前行辅助化疗可缩小肿瘤体积，清除微小病灶，可提高手术切除率[4]。术前辅助化疗的方案众多，目前临床多采用紫杉醇、多西他赛、伊立替康等化疗药物，但疗效参差不齐，尚未形成规范化治疗方案[5]。替吉奥与雷替曲塞均为新型抗肿瘤药物，可提高局部进展期胃癌患者临床疗效，但这两种药分别联合伊立替康的疗效鲜有报道[6]。本研究旨在比较替吉奥与雷替曲塞分别联合伊立替康治疗局部进展期胃癌的临床价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年3月—2019年3月收治的90例局部进展期胃癌患者的临床资料，纳入标准：(1)年龄18～70岁;(2)经病理组织学确诊为胃癌;(3)治疗前根据国际抗癌联盟胃癌分期标准[7]诊断为局部进展期胃癌;(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并心肝肾肺严重病变者;(2)曾接受过其他抗肿瘤治疗者;(3)存在严重的骨髓抑制者;(4)伴随严重感染者;(5)依从性差、未接受定期随访者。90例患者中，48例接受替吉奥联合伊立替康治疗，纳入替吉奥组；42例接受雷替曲塞联合伊立替康治疗，纳入雷替曲塞组；两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组进展期胃癌患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of patients with advanced gastric cancer between two groups

1.2 方法

1.2.1治疗方法 替吉奥组：第1天，伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司，H20061276)180 mg/m2静脉滴注；第1～14天，替吉奥(鲁南制药有限公司，H20100135)40 mg/m2餐后口服，2次/d，用药14 d后停药7 d，21 d为1疗程。雷替曲塞组：第1天，伊立替康180 mg/m2静脉滴注；雷替曲塞3 mg/m2(南京正大天晴制药有限公司，H20090325)静脉滴注，用药14 d后停药7 d，21 d为1疗程。患者均在化疗2个周期后，行肝肾功能、血常规、心电图、胃镜、消化道造影、上腹部增强CT等检查，符合手术指征者行胃癌根治术治疗，术后进行为期2年的随访。

1.2.2化疗疗效判定 于化疗2个周期后评价疗效。完全缓解：化疗后肿瘤病灶完全消失，部分缓解：化疗后肿瘤最大径与垂直径乘积减少50%以上，病情稳定：化疗后肿瘤最大径与垂直径乘积增加小于25%或减小少于50%，病情进展：化疗后肿瘤最大径与垂直径乘积增加25%以上。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%[8]。

1.2.3检测指标 分别于化疗前、化疗2个疗程后次日，采用UniCel DxH 600血细胞分析仪(美国贝克曼库尔特)测定血红蛋白水平，JK-09型血液分析仪(日本岛津)测定活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白降解产物(FDP)及D-二聚体(D-D)水平。

1.2.4化疗不良反应评价 采用抗癌药物常见毒副反应分级标准对化疗期间的不良反应进行评估，包括胃肠道反应、肝功能损害、血小板减少、白细胞减少、周围神经毒性、手足综合征。不良反应分级：0级表示无不良反应、1级表示轻微不良反应、2级表示中度不良反应但可耐受、3级表示中度不良反应且无法耐受、4级表示重度不良反应[9]。

1.2.5预后复发情况判定 于手术后开始，至患者最后一次随访时间或死亡作为随访截止时间，统计两组患者2年总生存率、无局部及区域复发生存率、无远处转移生存率。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 化疗疗效

替吉奥组化疗总有效率为75.00%，高于雷替曲塞组的40.48%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组进展期胃癌患者化疗效果比较[n(%)]Tab.2 Comparison of chemotherapy efficacy of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

2.2 血红蛋白水平

化疗后替吉奥组、雷替曲塞组进展期胃癌患者血红蛋白水分别为(89.74±5.18)g/L、(81.31±6.54)g/L，分别低于化疗前的(95.12±8.61)g/L、(94.67±8.02)g/L，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，替吉奥组高于雷替曲塞组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 凝血与纤溶功能

两组进展期胃癌患者化疗前APTT、PT、FDP、D-D比较差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗后两组患者APTT、PT均较化疗前延长，且替吉奥组高于雷替曲塞组；FDP、D-D水平均较化疗前降低，且替吉奥组低于雷替曲塞组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组进展期胃癌患者化疗前后凝血与纤溶功能比较Tab.3 Comparison of coagulation function and fibrinolytic function of patients with advanced gastric cancer between two groups before

2.4 不良反应

两组进展期胃癌患者化疗后不良反应以1～2级为主，均无4级不良反应，各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5 胃癌预后及复发情况

替吉奥组2年总生存率、无局部及区域复发生存率、无远处转移生存率均高于雷替曲塞组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4 两组进展期胃癌患者化疗不良反应比较[n(%)]Tab.4 Comparison of adverse reactions of chemotherapy of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

表5 两组进展期胃癌患者胃癌预后及复发比较[n(%)]Tab.5 Comparison of prognosis and relapse of patients with advanced gastric cancer between two groups[n(%)]

3 讨论

局部进展期胃癌根治术前行新辅助化疗，可缩小肿瘤体积，减轻手术难度，进而提高病灶切除率，减少复发[10]。局部进展期胃癌的化疗通常采用两种或两种以上药物联合的方法，且疗效、安全性均优于单药化疗，但目前辅助化疗的用药方案很多，目前尚无统一有效方案，还需更多临床研究加以论证[11-12]。

伊立替康为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，药物本身及其代谢产物对DNA拓扑异构酶Ⅰ均有显著的抑制作用，可损伤DNA单链结构，以此发挥抗肿瘤效果[13]。雷替曲塞为胸苷酸合成酶抑制剂，可与胸腺嘧啶苷酸合酶(TS)竞争性结合，抑制肿瘤细胞DNA合成，且雷替曲塞的代谢产物多聚谷氨酸类化合物对TS具有更强的抑制作用，进一步抑制DNA的合成[14]。替吉奥为新型氟尿嘧啶衍生物口服抗癌药物，有效成分包含奥替拉西钾、替加氟、吉美嘧啶，其中奥替拉西钾可特异性抑制肠道黏膜细胞中的乳清酸核糖转移酶，降低药物毒性；替加氟为氟尿嘧啶前提，口服后具有较高的生物利用度，可经肝脏代谢后转化为5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶属于生化调节剂，可抑制氟尿嘧啶的分解代谢，使氟尿嘧啶长时间内维持在有效浓度，进而发挥持续的抗癌作用[15-18]。雷替曲塞与替吉奥均已被证实可有效延缓胃癌进展，但目前对二者用于术前化疗的疗效对比鲜有报道。本研究结果显示，替吉奥组化疗总有效率高于雷替曲塞组，也即替吉奥联合伊立替康治疗局部进展期胃癌的近期疗效优于雷替曲塞联合伊立替康。既往研究表明，在根治术前予以替吉奥辅助化疗可明显提高手术根除率[19]。对比两者的作用机制，雷替曲塞仅通过干扰肿瘤细胞DNA的合成抑制肿瘤增殖，而替吉奥中替加氟成分经肝脏代谢后转化为5-氟尿嘧啶，对肿瘤细胞DNA与RNA的合成均有抑制作用[20-22]。除此之外，替吉奥中的吉美嘧啶可使替加氟持续转化为5-氟尿嘧啶，抑制5-氟尿嘧啶的分解代谢，维持其在血液及肿瘤细胞中的高浓度，故而其抗肿瘤作用优于雷替曲塞[23-24]。

由于肿瘤消耗、骨髓浸润等因素的作用，局部进展期胃癌患者常见血红蛋白降低，本研究结果显示，两组化疗后血红蛋白水平均较化疗前降低，但替吉奥组高于雷替曲塞组，表明替吉奥联合伊立替康可延缓血红蛋白水平降低，对贫血有一定预防或改善作用。另有研究发现，在肿瘤细胞的直接或间接作用下，促凝因子、炎性因子释放增加，这些细胞因子可造成纤维蛋白溶解、血液凝固，使患者凝血与纤溶机制受到破坏[25-26]。APTT、PT、FDP、D-D为反应凝血与纤溶功能的主要检测指标，根据本研究结果，两组患者APTT、PT均较化疗前延长，且替吉奥组长于雷替曲塞组，FDP、D-D水平均较化疗前降低，且替吉奥组低于雷替曲塞组，提示替吉奥联合伊立替康可通过有效杀灭肿瘤细胞，减少其对机体凝血与纤溶功能的影响。对两组患者的随访结果显示，替吉奥组2年总生存率、无局部及区域复发生存率、无远处转移生存率均高于雷替曲塞组，提示术前替吉奥联合伊立替康化疗方案治疗局部进展期胃癌的远期疗效同样优于雷替曲塞联合伊立替康。提高疗效的同时，也应关注药物带来的毒副作用。本研究结果显示，两组患者的化疗不良反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制，且均以1～2级为主，无4级不良反应，患者基本可耐受，提示两种联合用药方案不良反应均可控。

综上所述，局部进展期胃癌手术患者采用术前替吉奥与伊立替康联合化疗疗效优于雷替曲塞与伊立替康联合化疗，可进一步延长患者生存期，减少复发转移，远期疗效理想，且不良反应可耐受，安全性高。