肝细胞核因子1β基因新缺失突变导致的青少年的成人型糖尿病5型—家系报道及文献复习＊

袁凤易 乐 颖 梁 倩 薛 萌

深圳市人民医院内分泌科 (广东 深圳 518020)

青少年的成人起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)是一种单基因遗传糖尿病，其临床特点包括：(1)三代或三代以上糖尿病家族史，呈常染色体显性遗传；(2)家族中至少有一名成员起病年龄小于25岁；(3)至少5年不依赖胰岛素治疗，无明显酮症倾向。目前已发现14种MODY亚型，其中MODY5是因为肝细胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor，HNF-1β)基因突变引起的。中国MODY发病率约1%～2%，其中MODY5型约占2%[1-2]。MODY5的基因型及临床表型非常复杂，容易造成误诊及漏诊。为此，本文报道了一个HNF-1β基因新缺失突变位点导致的MODY5家系，并结合检索的国内外文献，对MODY5的基因型及临床表型进行总结，以提高临床医生对MODY5的诊治水平。

1 病例资料

病例介绍：先证者，女，3 7 岁，6 年前因“胆囊结石”住院期间发现静脉血糖20mmol/L，考虑为“2型糖尿病”，先予胰岛素降糖治疗，出院后予口服药降糖治疗，自述血糖控制可。查体：BMI：16.9kg/m2，生长发育正常，体型适中，心肺腹查体未见异常，四肢活动正常。辅助检查：静脉血糖7.75mmol/L，糖化血红蛋白6.3%(参考范围4.1%～6.5%)，糖尿病自身抗体阴性，馒头餐试验(空腹、2h)：血糖：6.21、13.10mmol/L，C肽：1.22、4.64ng/mL，血尿酸356μmol/L(90～420μmol/L)，血肌酐72μmol/L(44～133μmol/L)， 尿微量白蛋白/尿肌酐6.9mg/g(0～30mg/g)，血钙2.47mmol/L(2.05～2.55mmol/L)，血磷1.15mmol/L(0.8～1.5mmol/L)，血镁0.45mmol/L(0.65～1.25mmol/L)，血常规、血脂、甲功正常。腹部彩超：双肾体积偏小，右肾内囊性占位病变，考虑肾囊肿。眼底检查：左眼糖尿病视网膜病变。既往史：有两次剖宫产史。家族史：母亲及2个弟弟均有“糖尿病”，其中母亲30岁时确诊，胰岛素治疗，其母亲因各种原因无法完善相关检查，其余临床资料不详。父亲无糖尿病病史。

先证者弟弟1：男，34岁，发现血糖高10年，空腹血糖12.68mmol/L，糖化血红蛋白12.1%，血尿酸591μmol/L，血肌酐144.9μmol/L，肾小球滤过率53.76mL/(min·1.73m2)，尿微量白蛋白/尿肌酐41.34mg/g，血镁0.43 mmol/L，雌二醇：47pg/mL(＜47pg/mL)，泌乳素8.32ng/mL(2.64～13.13ng/mL)，睾酮：518.32ng/dL(175～781ng/dL)，血常规、肝功能、血脂在正常范围。精液分析：精子数量为零。Y染色体(AZF基因)微缺失，检测未见异常。肾脏超声：双肾体积偏小。生殖器超声：双侧睾丸、左侧附睾未见异常，右侧附睾发育不良，右侧先天性精囊缺如可能，左侧精囊体积偏小，右侧输精管壶腹部未显示，左侧输精管壶腹部可显示。眼底检查：视网膜可见点片状出血及黄白色深处，考虑双眼糖尿病性视网膜病变。降糖方案：胰岛素治疗，每日三次，自诉血糖控制欠佳。

先证者弟弟2：男，28岁，发现血糖高4年，先天聋哑。糖化血红蛋白12.1%，空腹C肽1.59ng/mL，空腹胰岛素1.62μIU/mL，糖尿病自身抗体阴性，血尿酸399μmol/L，血肌酐88μmol/L，肾小球滤过率103.41mL/(min·1.73m2)，尿微量白蛋白/尿肌酐258.31mg/g，血钙2.49mmol/L，血磷0.79mmol/L，血镁0.5mmol/L，甲状旁腺素19.33pg/mL(15～65pg/mL)。肝功、甲功未见明显异常。降糖方案：阿卡波糖、格列齐特联合甘精胰岛素。

经患者及其父母、两个弟弟知情同意后采集外周血标本进行基因检测，家族其他成员经多位医生反复沟通最终遗憾未能同意提供血液样本。结果：患者及其母亲、两个弟弟的HNF-1β基因(OMIM:125853)发生缺失突变(NM_000458.2：c.745delG，p.Ala249Profs＊16)，均为杂合突变(图1)。

图1 Sanger法测序患者基因结果。A：患者弟弟1；B：患者弟弟2；C：患者；红色箭头：突变位点。

采用人类基因突变数据库分析该突变是否为已报道的致病性突变，发现目前尚未见该位点突变报道。依据美国医学遗传和基因组会指南[3]，该变异考虑为疑似致病变异(PVS1+PM2)。文献检索MEDLINE数据库中HNF-1β基因缺失突变导致糖尿病的报道，检索策略：题目或摘要包括hepatic nuclear factor 1β 或HNF-1β；包括MODY5。共检索到HNF-1β基因缺失突变文献5篇，报道病例11例[4-8]，结合本文4例进行分析，共15例，总结MODY5患者HNF-1β基因缺失突变类型及临床表型(表1)。

2 讨 论

HNF-1β基因，位于第17号染色体长臂(17q12)，该基因突变可导致胰腺囊肿、胰腺部分缺如和胰腺内分泌细胞发育异常，引起胰岛素分泌缺陷，导致MODY5的发生[9-10]。Horikawa等[11]报道了第1例HNF-1β基因缺陷导致糖尿病的病例，目前已发现200多个HNF-1β基因异常，包括缺失、错义、移码、插入及无义等突变类型[12-15]。本文总结了国内外因HNF-1β基因缺失突变导致的MODY5病例报道[4-8]，发现已知的基因缺失突变包括HNF-1β基因微缺失及全基因缺失，本文报道一个由HNF-1β基因缺失突变导致的MODY5家系，经基因检测先证者母亲携带HNF-1β基因Ala249Profs＊16杂合缺失突变，引起先证者及其两个弟弟发生早发糖尿病发生，这一特殊的基因型目前国内外均尚未报道，是一个全新的HNF-1β基因突变类型。

MODY5可表现为单独器官受累，也可表现为多个器官发育或功能异常，最常见的是肾囊肿及糖尿病，其他表型包括肝功能异常、生殖道畸形及痛风等[16-18]。本文总结了MODY5患者HNF-1β基因缺失突变导致的临床表型(表1)，发现可为单纯糖尿病，也可表现为多个器官发育或功能异常，包括胰腺发育不全、肾囊肿、肾脏发育不全、子宫发育不全、阴道发育不良、原发性闭经、无精症、附睾发育不良、低镁血症及高尿酸血症等。有研究发现约66%的HNF-1β基因异常的患者有肾囊肿，86%的患者合并肾功能不全[19-20]，在本研究的文献总结中，超过一半的病例存在肾囊肿和(或)肾功能不全，与既往文献结论一致。另外，本研究的文献总结也有接近一半的病例有高尿酸血症，研究发现HNF-1β基因异常可导致高尿酸血症或早发痛风，这可能与HNF-1β可调控编码尿酸转运作用的尿调节蛋白基因转录有关[21]。一项关于儿童肾脏畸形的临床研究发现，约44%的HNF-1β基因突变型的患者合并低镁血症，而仅约2%的HNF-1β野生型患者合并低镁血症[22]，低镁血症的发病机制可能是HNF-1β基因突变抑制G亚单位转录激活，导致镁离子重吸收受阻[23]，在本研究的文献总结中，47%(7/15)的患者出现低镁血症，与文献报道数据符合。有研究发现HNF-1β基因突变与生殖系统异常，比如双侧输精管闭锁、双侧附睾囊肿导致继发性无精子症等密切相关，且既往文献报道生殖道异常在MODY5的发病率为13.3%[24-25]，本研究的文献总结中发现MODY5患者有合并阴道发育不良、原始子宫、原发性闭经、无精症、附睾发育不良等临床表现，与既往文献相符。所以在临床中遇到糖尿病合并闭经或无精症，临床医师需考虑到MODY5可能。本文先证者弟弟2患有先天性聋哑，既往文献曾报道HNF-1β突变导致听力下降[20]，机制尚不明确，有待进一步研究。

表1 HNF-1β基因缺失突变病例表型分析

此外，在本研究的文献总结中发现MODY5男女发病比例为1∶2，糖尿病诊断年龄在1～31岁之间，大部分是在25岁左右是确诊，这与既往文献报道结论相一致[25]。虽然MODY5呈常染色体显性遗传，但部分患者可不具有家族史[26]，有学者认为HNF-1β基因缺失的新发率可高达50%[21]，在本研究的文献总结中发现，约1/3的病例无家族史。因此，临床中对于高度怀疑MODY5的患者，即使没有家族史，也需考虑HNF-1β基因的检测，避免漏诊、误诊。HNF-1β基因突变不仅可导致胰岛β细胞功能减退，而且还会导致胰腺萎缩和胰腺外分泌功能障碍，然而由于仍存在内源性胰岛素产生，MODY5患者起病初期并非必须依赖胰岛素，但由于胰岛功能的逐渐衰竭，最终均依赖胰岛素治疗[18]。在本研究的文献总结中也发现，病程长的MODY5患者需要胰岛素治疗的比例是相对更高的。所以在临床管理MODY5患者时，需要定期评估胰岛功能，制定合适的降糖方案，密切监测血糖，延缓糖尿病相关并发症的发生发展。

综上所述，本文首次报道了HNF-1β基因Ala249Profs＊16缺失突变导致MODY5一个家系，该变异位点目前尚未见报道，属于一种新的突变，这将进一步拓宽HNF-1β的基因突变谱。MODY5患者不一定有家族史，起病初期常不依赖胰岛素治疗，随着胰岛β细胞功能逐渐衰竭，最终依赖胰岛素治疗。此外，胰腺发育不全、肾囊肿、肝肾功能不全、无精症、原发性闭经、生殖系统发育异常、低镁血症、高尿酸血症及痛风等多种临床表现是MODY5诊断的重要临床线索。所以，深刻认识该病的临床表现，借助基因检测，可以帮助在临床中对MODY5患者做出正确地诊断，制定合适的治疗方案，并可以对其家族成员进行筛查及遗传咨询。