FMD2综合征1例遗传学与临床特征

孙朝磊 马 恒

1.滨州医学院医学影像学院 (山东 烟台 264003)

2.烟台毓璜顶医院放射科 (山东 烟台 264000)

FMD2是一种由MAP3K7常染色体显性遗传病，是FMD中的一种，主要临床表现为骨骼系统及结缔组织的发育异常，如眶上骨质增生、骨骼畸形和关节挛缩，部分患者会伴随耳聋，脊柱侧弯，颈部融合，腭裂等其他特征。FMD2的发生与MAP3K7基因突变相关。Gorlin和Cohen在1969年首次报道了这种疾病[1]。FMD2发病率较低，多见于欧美地区，目前我国尚无该病的相关报道。本文报道一例8岁FMD2患者，基因测序证明该患者存在一杂合变异：NM145331.2:C1535 c＞T(P.P512L)。它有FMD2的共同特征，但也有一些从未报道过的特征，包括奇静脉叶、胸廓畸形和肺动脉高压，这些特征增加了FMD2的临床表型。据知，全身CT评估FMD2的作用鲜见报道。就该患者的临床表现及遗传学特征，并复习相关文献报道，对FMD2患者特征进行详细分析，以提高医生对该疾病的认识水平。

1 临床资料

一名8岁男孩因持续咳嗽未见好转前来就诊。他是这个家庭的第一个孩子，出生于2012年底。患者智力正常，生长发育状况与同龄儿童大致相仿：在3个月时就能抬头看，4个月时能翻身，6个月时能坐，8个月时能爬，1岁时能走路和说话。身高108.4cm，体重17.6kg。没有已知的重大病史，无吸烟及饮酒史，该家族无遗传性疾病。

体格检查：脉搏87次/分，血压95mmHg/67mmHg，呼吸频率16次/分。头面部等骨骼畸形在他出生时就已经出现并逐渐加重：眶上嵴突出、睑裂向下倾斜、眼距增宽、宽鼻、小颌畸形、双颊饱满、眉弓突出、眼球突出、腭弓高。此外，还可观察到胸廓畸形(图1、图2)。

图1～2 患者，男，8岁。体征图。

病情持续了20多天没有好转并逐渐加重为呼吸困难，他的家人带他来我院治疗。咳嗽呈非痉挛性，夜间及活动后加重。服用头孢替辛、阿奇霉素治疗无效。X线检查结果如下：右肺奇叶、双肺沿着支气管血管束分布的斑片状高密度影(图3)。超声心动图显示肺动脉高压、二尖瓣二叶式畸形、主动脉瓣及二尖瓣轻度反流(图4)。CT检查和容积显像(VR)可见明显颅底骨质增生，鼻梁宽，奇静脉叶，胸部畸形，支气管肺炎，手、足畸形，双侧膝关节、腕关节形态异常，肺动脉高压(图5)。

图3 X线检查结果图。图4 超声心动图。

图5 CT检查和容积显像图。图6 Sanger测序结果。

1.1 基因检测对该患者及其父母的基因组DNA第一代基因全外显子组的捕获、测序， 并对候选变异位点进行Sanger测序验证(图6)。患者父母基因检测结果均未见明显异常，而患者的基因检测结果显示基因变异，变异基因位于10号染色体，NM_145331.2：C位点的1535位的碱基C突变为T(C.1535C＞T) ，导致512位氨基酸由脯氨酸变为亮氨酸，为杂合突变， 该基因变异可导致FMD2。

1.2 诊断该患者出生时即表现出典型的眶上嵴突出、睑裂向下倾斜、眼距增宽、宽鼻、小颌畸形、双颊饱满、眉弓突出、眼球突出等头面部畸形，以及其他骨骼异常表现，手指尺偏、胸廓畸形、肘关节畸形、足外翻畸形、双上肢弯曲、双下肢胫骨弯曲畸形及大脚趾、大拇指粗大倾斜等畸形表现，基因检测分析发现TAB2基因变异， 确诊为FMD2。

2 结 果

经基因分析证实临床怀疑FMD2，对患者及家属进行保守治疗。住院期间以对症治疗为主，如应用埃普西林、阿奇霉素进行抗感染治疗；孟鲁司特用于降低气道高反应性；维生素K1用于治疗面部出血点。病人出院时情况稳定，门诊随访时，病人反复发作支气管肺炎，经及时有效治疗，无严重并发症，治疗耐受。

3 讨 论

FMD2是一种罕见的常染色体显性遗传病，由于MAP3K7基因突变导致骨组织和结缔组织的进行性病变[1]。Gorlin和Cohen在1969年首次报道了这种疾病[1]。明显的眶上嵴突出是FMD[1]的典型特征[2]。FMD有两种类型：FMD1和FMD2[2]。FMD1是由FLAN基因突变引起，而FMD2是由MAP3K7突变引起[3-5]。2006年，首次报道FMD是在没有FLAN突变的情况下引起的[5]。Ithychanda等[6]证明MAP3K7的错义突变是FMD2的病因。Robertson等[4]证实了MAP3K7与FLAN突变之间存在共同的病理机制，这将导致FMD的发生。Wade等[7]在2016年将MAP3K7突变引起的FMD正式命名为FMD2。

在此，本文描述了一个7岁男孩因复发的c.1454C＞T MAP3K7突变引起的FMD2，通过全基因组测序确定为从头变异。该患者是国内关于FMD2的首例报道。本文对相关文献进行了详细的分析，包括目前的案例。

本文患者有许多与之前报道的患者相同的特征[3,8]，包括突出的眶上脊突出、眼距增宽、睑裂向下倾斜、宽鼻梁、面颊饱满、小颌畸形、胸部畸形、手尺侧偏、手腕挛缩、手指长等。在本研究病例中，发现了上述FMD2的典型表现。然而，也观察到一些新的特征，包括奇静脉叶、和肺动脉高压、二尖瓣二叶式畸形。这些结果增加了FMD2的临床表型，具有重要的临床价值。奇静脉叶是一种普遍的改变，在本研究的病例中可能只是一个巧合。主动脉瓣畸形、主动脉瓣和二尖瓣返流与其他FMD患者的心脏畸形相似[9]。Masurel-Paulet等[10]在2011年报道了FMD1合并严重先天性肺疾病的临床表型，包括肺动脉高压。本研究的病例是第一个报告肺动脉高压作为FMD2的临床表型。支气管肺炎在FMD2中鲜有报道。除气管狭窄和肺发育不全外，呼吸系统表现与FMD2无关。Masurel-Paulet等[11]报告了2011年患有严重先天性肺病的FMD1患者的临床表型，包括肺囊肿、气管支气管软化症。该报告扩大了FMD2的临床范围。本报告扩大了FMD2的临床范围。

目前，FMD2的诊断仍然困难，全身基因检测通常是诊断标准。通过回顾更多的FMD2病例，临床体征及影像学检查有助于提高FMD2的诊断效果。据知，该病例是第一例接受全身CT扫描和VR成像的病例。详细描述FMD2的影像学表现，以提高FMD2的诊断。

本病例的CT表现及病史与文献中描述的非常相似。首先，观察了FMD2的典型特征：眶上脊突出，睑裂下斜，眼距过远，鼻梁宽。这些特性在FMD2中很常见。其次，患者有胸部畸形。再者，观察双掌骨改变：双掌骨形态异常，略弯曲，双指骨干骺增厚，双拇指部分指骨未融合，双跖骨及部分指骨形态异常。肘关节出现肘外翻畸形，右侧较左侧严重。可以清楚地观察到膝关节的畸形。肺动脉直径增大至2cm，提示肺动脉高压。最后，在CT影像中发现靠近右上肺纵隔的奇静脉叶和索影。通过CT和VR图像，可以观察到患者的整个骨骼。同时能够准确判断这些典型特征的严重程度，指导临床治疗。这些结果对FMD2的临床诊断具有重要意义。然而，对儿童进行完整的CT扫描是有局限性的，这与暴露于大量不必要的辐射有关。本案例提供了丰富的图像信息，利用CT对FMD2进行诊断和治疗，可以更好地了解患者的症状，基于VR图像，有助于缓解患者的心理压力，提高其生活质量。

总之，本文报道了一例FMD2临床表型增加的新特征。FMD2的诊断主要基于基因诊断，但基因检测在临床工作中比较困难，因此找到简便易行的诊断依据非常重要。本病例为FMD2的CT及容积显像(VR)诊断提供了良好的证据。通过CT检查可以清楚地发现FMD2的特征。这对于FMD2患者的及时诊断和治疗具有重要意义。