以泪腺、颌下腺肿大为表现的IgG4相关性疾病1例

靳雪琴，庄军，王江滨，王鹏，孙慧萍

【关键词】 IgG4相关性疾病;唾液腺炎;泪腺;颌下腺;病案

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种与IgG4相关的，累及多器官、多系统的慢性进行性自身免疫性疾病。本病主要表现为受累器官或组织的无痛性肿大，临床较少见。很多医生对本病的认识不足，导致部分患者得不到及时诊断，或进行了不必要的手术，极大影响了患者的生活质量。本文报道我院1例以泪腺、颌下腺肿大为表现的IgG4-RD，以提高临床医生对本病的进一步认识。

1 病例资料

患者，男，36岁，2020年5月18日初诊。以双上眼睑肿胀5个月余，双颌下包块1个月余为主诉。患者于2020年1月无明显诱因出现双侧上眼睑肿胀，呈对称性，无畏光、流泪，无眼球充血、突出及视力下降，无发热、盗汗、消瘦，无鼻塞、流涕、咳嗽、声音嘶哑，未重视。肿胀进行性加重，眼裂变小，于2020年4月22日就诊于我院眼科行眼眶CT示：双侧泪腺对称性肿大，双侧筛窦炎。双眼眶MRI示：双侧泪腺体积大。予以头孢呋新治疗7 d，无效。1个多月前刮胡子时无意间发现双颌下包块，无疼痛，逐渐增大，伴轻微口干，无眼干及牙齿块状脱落。5月6日就诊于某三甲医院，眼检查示：双泪腺大，眼压正常。彩超示：双侧颌下腺回声弥漫性改变。考虑良性淋巴上皮病，查血IgG4：13.3 g·L-1（0.05～1.54 g·L-1），诊断为IgG4-RD？为求进一步诊治入住我科。既往史：2019年10月无明显诱因出现咳嗽、运动后气喘，就诊于我院呼吸科，予以口服复方甲氧那明、孟鲁司特钠及吸入布地奈德沙美特罗治疗后症状减轻。否认药物、食物过敏史。体格检查：生命体征平稳，一般情况好，双上眼睑肿胀，双眼眶外上缘可触及肿大泪腺，质地较硬，无压痛。双侧颌下可觸及肿大的颌下腺，质韧，无压痛。心、肺、腹无阳性体征。四肢关节无肿痛。辅助检查：血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能均正常，红细胞沉降率2 mm·h-1，CRP 1.00 mg·L-1，IgA 4.26 g·L-1，IgG 17.95 g·L-1，IgM 0.6 g·L-1，补体C3 0.81 g·L-1，补体C4 0.1 g·L-1，LDH正常，肿瘤标志物CEA、CA199、CA125等正常，类风湿因子阴性，ANA、抗ENA谱、抗ds-DNA抗体、P-ANCA、C-ANCA均阴性。腹部彩超示：肝、胆、脾、胰、双肾未见明显异常。浅表淋巴结：双侧颈部淋巴结轻度肿大，锁骨上、腋下、腹股沟区淋巴结无明显肿大。颌下腺彩超示：双侧颌下腺形态饱满，实质回声增粗，呈网格样分布。CDFI示血流信号稍丰富。甲状腺彩超：无明显异常。心电图：窦性心动过缓。胸部CT示：左肺上叶前段结节影，纵隔淋巴结轻度肿大。上腹部CT：未见明显异常。于2020年5月20日在超声引导下行左颌下腺穿刺活检，病理示：间质中大片状以淋巴细胞为主的慢性炎细胞浸润，纤维组织增生不明显。免疫组化：IgG（+ 45%），IgG4（+ 20%），CD38（+），CD138（+）。入院诊断：IgG4-RD。予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉滴注，每日1次。2周后改为口服甲泼尼龙片36 mg，每日1次。并口服来氟米特20 mg，每日1次;硫酸羟氯喹0.2 g，每日2次;及补充钙剂。治疗后，患者肿大的颌下腺及泪腺逐渐缩小。门诊定期彩超复查颌下腺、泪腺及实验室检测血清IgG4水平。甲泼尼龙片逐渐减量。2020年7月3日复查IgG4：5.38 g·L-1。2020年9月24日IgG4 4.7 g·L-1。目前，仍在随访中。

2 讨 论

患者为中青年男性，病史5个月余，主要表现为双侧泪腺及颌下腺对称性肿大，颈部及纵膈淋巴结轻度肿大，轻度低补体血症，高球蛋白血症，血IgG4 13.3 g·L-1，颌下腺穿刺病理示大量淋巴细胞、浆细胞浸润，IgG4/IgG浆细胞比例> 40%。按照2011年日本学者制定的IgG4-RD的诊断标准[1]：①单个或多个器官弥漫性或局限性肿胀、团块;②血清IgG4 > 135 mg·dL-1;③受累组织明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4+浆细胞> 10个/高倍视野，IgG4+/IgG+浆细胞比例> 40%。符合上述3项可确定诊断，符合①和③为疑诊，符合①和②为可能诊断。患者符合3项，因此IgG4-RD相关性疾病诊断明确。

IgG4-RD目前的诊断依据2011年日本制定的诊断标准及2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的分类标准[2]，特定器官受累时可参考不同专科制定的特异性器官受累标准。应用2019年ACR/EULAR分类标准进行诊断有3个步骤，第一，病例必须符合纳入标准，要求11个脏器中至少1个器官受累。第二，不符合任何一项排除标准，排除标准由32项包含临床、血清学、影像学和组织病理学组成。第三，在包含临床、血清学、影像学和组织病理学项目共8个领域中的各自计分相加，达到20分即符合IgG4-RD分类标准。本例患者符合纳入标准，不符合任何一项排除标准，累及权重分数36分，依据该诊断标准，IgG4-RD诊断明确。2011年日本制定的IgG4-RD诊断标准是最早且应用最广泛的标准，但该标准较为强调血清IgG4水平升高和病理特征，因此其敏感性和特异性并不十分理想。2019年ACR/EULAR的IgG4-RD国际分类标准主要纳入常见器官受累的特征性临床表现，并强调排除模拟IgG4-RD的多种疾病。与2011年诊断标准相比，其优势在于，即使在缺乏病理诊断或血清IgG4不升高时仍可以将患者分类为IgG4-RD，有较高的敏感性和特异性，该标准更适用于IgG4-RD的临床研究。

IgG4-RD是一种多器官受累的慢性、进行性炎症性伴纤维化的自身免疫性系统性疾病，常累及胰腺、唾液腺、泪腺、甲状腺、后腹膜、胆管、淋巴结等，最终可导致器官的纤维化、淀粉样变，甚至功能衰竭[3-4]。当疾病累及唾液腺时，命名为IgG4相关唾液腺炎。当累及泪腺及其他眼附属器时，称为IgG4相关性眼病（IgG4-ROD），临床较少见。早期干预可防止病变进展至慢性不可逆的纤维化，有利于腺体功能的恢复[5-7]。对于浅表器官受累，病情无明显进展的患者，如无症状淋巴结或轻度颌下腺肿大的患者，可采取观察。无症状的重要脏器受累者，可暂时观察随诊，但必须短期再次评估，如病情活动且有进展时需要治疗。对于垂体、胰腺、胆管、腹膜后纤维化和小管间质性肾炎等器官受累时需积极治疗[8]。糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线用药，初始剂量0.5～1 mg·kg-1，2～4周后逐渐减量，每1～2周减5 mg至维持剂量，小剂量维持数年。泼尼松30～40 mg·d-1是目前最常推荐的起始用量，但激素的具体剂量需根据年龄、体质量、受累器官、病情严重程度及合并症等进行适当调整。IgG4-RD易复发，大部分复发患者重新进行激素诱导治疗仍然有效[9-10]。对于有多器官受累、血清IgG4水平明显增高及嗜酸性粒细胞升高等复发危险因素的患者，建议联合应用免疫抑制剂，包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤等。其中以吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤应用最为广泛。免疫抑制剂的用法和用量尚无最佳推荐，可参考合并脏器损伤的其他风湿病[9，11]。硫酸羟氯喹、沙利度胺也有报道有效[10]。生物制剂利妥昔单抗通过清除B细胞，可有效改善IgG4-RD患者病情，对部分传统治疗无效患者有较好的效果[12-13]。其他生物制剂如英夫利昔单抗、阿巴西普等[10，14]，也有报道用于治疗IgG4-RD。部分患者需外科治疗，如腹膜后纤维化引起输尿管梗阻，胰头占位致胰管胆管梗阻，急性期需放置支架缓解症状。总之，IgG4-RD的治疗强调个体化，治疗目标是减轻病灶炎症，维持疾病缓解，保护脏器功能，同时尽量减少治疗相关的不良反应。gzslib202204011558

IgG4-RD几乎可累及全身各个部位，主要表现为受累器官弥漫性肿大或肿块形成，在诊断时需要特别关注并鉴别诊断恶性肿瘤如肺癌、胰腺癌、胆管癌、淋巴瘤，炎性假瘤、结节病、Castleman病、干燥综合征等。影像学检查因受累器官不同而异，不具有特异性。特征性的病理学改变是诊断IgG4-RD最可靠的证据：大量淋巴浆细胞浸润，席纹状纤维化，闭塞性静脉炎。但在临床工作中，有些受累的深部器官活检难度大，导致组织病理标本无法获取;部分受累組织中3个特征性病理表现通常不同时出现，或3个特征在不同受累器官的表现不一致，如淋巴结、唾液腺和泪腺中，席纹状纤维化和闭塞性静脉炎不常见，这都会给诊断及鉴别诊断带来困难。

近年来，除了超声、CT、MRI，PET/CT检查在IgG4-RD中的应用逐渐受到关注，可辅助IgG4-RD的鉴别诊断[15]。同时结合2011年日本制定的诊断标准及2019年ACR/EULAR制定的分类标准、器官特异性IgG4-RD诊断标准进行诊断。

本病例患者主要表现为对称性泪腺、颌下腺肿大，需要与干燥综合征鉴别，患者有轻微口干，但抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体均阴性，且颌下腺病理提示大量淋巴浆细胞浸润，而纤维化及闭塞性静脉炎不明显。干燥综合征腺体病理表现为灶状淋巴细胞浸润，不会出现大量IgG4阳性浆细胞浸润，因此可鉴别。此外通过病理也可排除炎性假瘤及淋巴瘤、结节病、肉芽肿性血管炎等。所以，病理活检对于本病的诊断及鉴别诊断非常重要。虽然近年来IgG4-RD陆续有病例报道，但因其发病率低，临床表现复杂多样，临床医生对本病的认识不足，往往采取手术切除肿大的组织器官，导致器官功能下降或丧失。笔者曾接诊一例患者因双侧颌下腺肿大就诊某医院耳鼻喉科，行双侧颌下腺切除后诊断IgG4-RD，现患者遗留严重的口干症状。本例患者的诊治经验提示，积极的病理穿刺活检至关重要，尤其是粗芯穿刺提高了检出率[16]。同时，要与病理科、放射科、超声科医生加强沟通交流，准确掌握IgG4-RD的诊断标准，综合分析作出判断。该患者确诊IgG4-RD后经激素、免疫抑制剂治疗，肿大的泪腺、颌下腺明显缩小，血清IgG4水平下降，口干症状减轻，目前仍在随访观察中。因此，临床医生应提高对本病的认识，尽早行病变器官或组织的病理检查，避免不必要的手术，造成不可逆的损伤。而且临床科室之间需要加强多学科协作，争取早期准确诊断，避免漏诊、误诊，及早规范治疗，改善症状，阻止疾病进展。

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