卡培他滨、奥沙利铂联合帕博利珠单抗对进展期胃癌的疗效及安全性

王俊松，吕秀鹏

0 引言

胃癌是世界上第五大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。虽然进展期胃癌的标准治疗方案为一线氟尿嘧啶+铂类联合化疗方案(HER2阳性患者联合曲妥珠单抗)，二线治疗方案为紫杉醇类单药或联合雷莫芦单抗，但预后仍较差，中位总生存期约为1年[1-2]。此外，两种PD-1单克隆抗体于2017年9月22日被批准用于进展期胃癌的治疗[3-4]。其中，帕博利珠单抗已获美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于治疗PD-L1阳性肿瘤，纳武利尤单抗在日本被批准用于肿瘤的治疗。然而，后续的随机试验未能证明与标准化疗相比，抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体治疗具有显著优势[5-6]。前期临床试验结果表明，PD-L1表达水平联合阳性评分(CPS)≥1的进展期胃癌患者使用帕博利珠单抗治疗有效率仅为15%左右，而且多数患者未显示出任何临床益处。因此，迫切需要研发新的联合疗法来克服进展期胃癌对抗PD-1治疗的耐药性。本研究旨在探讨帕博利珠单抗与XELOX(卡培他滨联合奥沙利铂)联用对进展期胃癌患者的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年3月至2019年10月大连大学附属新华医院肿瘤内科接诊的92例进展期胃癌患者进行研究。所有患者均经胃镜下留取活组织标本确诊，根据临床表现、影像学检查明确肿瘤分期。纳入标准：①年龄≥20岁；②通过胃镜下留取活组织标本病理组织检查或计算机断层扫描(CT)检查确诊为进展期胃癌；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～1分；④既往未实施抗肿瘤治疗，且均为初次化疗；⑤中性粒细胞计数≥1.2×109/L，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白≥80.0 g/L;⑥入组前生活可自理，肿瘤卡氏(karnofsky,KPS)评分>60分；⑦所有患者自愿接受卡培他滨+奥沙利铂单独化疗或卡培他滨+奥沙利铂联合帕博利珠单抗治疗，并签署知情同意书。排除标准：①严重肝、肾功能不全患者；②严重心肺功能障碍的患者；③严重血液系统感染者；④难以通过常规治疗控制的精神疾病患者；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥患有慢性或复发性自身免疫性疾病者；⑦入组前2周内曾接受化疗、手术或放疗的患者。按照纳入本研究的先后顺序对所有患者依次进行编号(1～92)，然后以随机数字表法将92例患者分为对照组和观察组。观察组47例，年龄(56.7±10.6)岁，男33例，女14例；对照组45例，年龄(55.1±11.4)岁，男29例，女性16例。两组患者在年龄、性别及病程等一般资料方面的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组给予奥沙利铂联合卡培他滨治疗，d1静脉滴注奥沙利铂(130 mg/m2)，d1-14口服卡培他滨(1 500 mg，早晚各1次)，3周为1个疗程；观察组在对照组基础上，每3周进行1次静脉滴注帕博利珠单抗(200 mg)，直到疾病进展，出现无法忍受的毒性，或中途退出研究，3周为1个疗程。

1.3 观察指标 ①疗效：采用Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1,RECIST1.1)评价，分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定 (SD) 和疾病进展 (PD)，客观有效率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(Disease control rate,DCR)，即为疾病达到 CR、PR及 SD 的患者比例。②不良反应：中性粒细胞减少、恶心和呕吐。根据WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准，将化疗毒副反应分为0～4度，而Ⅲ、Ⅳ度为严重毒副反应。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 两组患者在性别、年龄、ECOG评分、组织学分型、转移部位及数目上的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较[例(%)]

2.2 两组患者疗效评估 对照组的45例患者均至少完成1个周期的化疗，中位周期数为9个周期(6～16周期)，有4例未完成 2个周期化疗，1例完成2个周期后失访，无法评价疗效。观察组的47例患者均至少完成1个周期的化疗，中位周期数为10个周期(7～18周期)，有3例未完成2个周期化疗，2例完成2个周期后失访。对照组中CR 0例，PR 26例(65.0%)，SD 14例(35.0%)，PD 0 例，ORR 为67.5%，DCR 100%。观察组中CR 2例(4.76%)，PR 34例(80.95%)，SD 6例(14.29%)，PD 0 例，ORR为80.95%，DCR为100%。与对照组相比，观察组ORR显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]

2.3 生存分析 对照组中，40例患者随访至2020年9月，中位无进展生存(PFS)为10个月，观察组中，42例患者随访至2020年9月，中位 PFS为15个月，两组PFS差异具有统计学意义，见图1。同时，本研究对两组总生存(OS)也进行了分析，发现观察组OS显著高于对照组，差异具有统计学意义，见图2。

图1 两组患者无进展生存分析

图2 两组患者总生存分析

2.4 两组患者不良反应比较 观察组患者中发生Ⅰ～Ⅲ级白细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、手足综合征、恶心/呕吐及甲状腺功能减退的比例分别为7.14%、19.04%、14.28%、30.95%、14.28%、7.14%和23.81%，发生率均低于对照组(22.5%、40%、35%、40%、37.5%、15%和45%)，其中白细胞减少、血小板减少、贫血和甲状腺功能减退差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

虽然进展期胃癌的主要化疗方案有XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)、FOLFOX(氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂)、SOX(替加氟+奥沙利铂)等，但耐药性和毒副作用限制了这些方案的有效性，并对患者的生活质量产生不利影响。本研究采用帕博利珠单抗联合XELOX方案对进展期胃癌患者进行化疗，并初步评估其治疗效果。PD-1属于B7-CD28分子家族，主要表达于免疫细胞[7]。PD-L1是PD-1的主要配体，在很多恶性肿瘤细胞如肺癌[8]、恶性黑色素瘤[9]和乳腺癌[10]中过表达。PD-1和PD-L1结合后可抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞的增殖和活力，这在正常人表现为减少免疫反应对周围组织的损伤，避免发生自身免疫性疾病，而在肿瘤患者体内则可使肿瘤局部微环境的T细胞免疫杀伤作用降低，从而导致肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。美国FDA已批准帕博利珠单抗用于含铂化疗期间或之后疾病进展且肿瘤表达PD-L1蛋白的转移性非小细胞肺癌[11]及不可切除/转移的黑色素瘤[12]。

Bang等[13]的KEYNOTE-059试验是关于帕博利珠单抗联合顺铂+5-Fu/卡培他滨(Cape)一线治疗进展期胃及胃食管结合部癌(G/GEJ)的Ⅱ期队列研究。入组患者为Her-2阴性、初治的进展期胃或胃食管结合部癌患者。结果显示，治疗有效率(ORR)为60%，PFS中位数为6.6个月，OS中位数为13.8个月。所有级别的不良反应率为100%，3～4级的不良反应率为60%，帕博利珠单抗导致的不良反应包括腹泻、味觉障碍、甲亢及恶心。该研究结果表明，无论肿瘤是否表达PD-L1，帕博利珠单抗联合顺铂+5-Fu/Cape一线治疗进展期G/GEJ的临床疗效确切，不良反应可控。此外，帕博利珠单抗单一治疗在PD-L1 CPS≥1的患者中也显示出了较满意的抗肿瘤活性和安全性。本研究对比观察帕博利珠单抗联合XELOX与单独XELOX方案在治疗进展期胃癌中的疗效及安全性，结果显示，与单用XELOX方案相比，帕博利珠单抗联合XELOX的ORR显著升高。两组的主要不良反应是白细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、手足综合征、恶心/呕吐以及甲状腺功能减退。其中，观察组的白细胞减少、血小板减少、贫血和甲状腺功能减退发生率显著低于对照组。此外，18个月的随访期间观察组无进展生存时间以及总生存时间明显优于对照组。

综上所述，与XELOX方案相比，进展期胃癌患者实施帕博利珠单抗联合XELOX能够明显提高进展期胃癌患者治疗的临床疗效，降低化疗期间的不良反应，提高患者的生存率。但本研究为单中心、小样本研究，有待后续多中心、大样本研究进一步验证。