凝血功能指标对严重创伤性脑损伤患者预后的影响

池 诚，王冬敬

(1.华中科技大学同济医学院附属梨园医院手术室，湖北 武汉 430077；2.河北省承德市中心医院神经内科，河北 承德 067000)

严重创伤患者，特别是严重创伤性脑损伤(severe traumatic brain injury，sTBI)患者，由于大量失血、全身炎症损伤等引起的代谢紊乱、失血性休克能继发凝血功能障碍，导致多器官衰竭，能显著增加死亡风险[1]。相对于其他部位损伤，sTBI患者大量失血相对少见，且液体复苏更严格，提示其凝血功能障碍机制更复杂，可能与损伤诱发的血小板大量活化或凝血因子过度激活有关[2]。目前，不缺乏严重创伤患者凝血功能变化对其预后影响的研究，但针对sTBI患者的研究较少，且多为小样本量研究、缺乏预测临界值[3-4]，而早期明确凝血功能对sTBI患者预后的影响，有助于早期筛查高危人群、个体化治疗。本研究探讨sTBI患者凝血功能变化对其短期预后的影响，报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 回顾性分析2015年12月—2020年12月华中科技大学同济医学院附属梨园医院收治的sTBI患者329例的临床资料。其中男性231例，女性98例；年龄30～58岁，平均(42.4±12.3)岁。纳入标准：①经MRI/CT等影像学检查证实为sTBI；②格拉斯昏迷评分量表(Glasgow coma scale，GOS)评分<9分；③受伤至入院<4 h。排除标准：①合并血液系统疾病；②近期服用抗凝药物；③除sTBI外，合并其他致死性损伤(多发伤)；④免疫功能异常或使用免疫抑制剂者；⑤家属不配合治疗者。

本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2方法 通过电子病历系统收集患者入院时临床资料，①一般资料：包括性别、年龄、合并疾病等；②入院时生命特征：血压、心率；③受伤情况：受伤类型、中线移位、瞳孔对光反应等；④系统评分：GOS评分；⑤凝血功能：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)、D-二聚体；⑥治疗情况：是否手术等。其中APTT>40 s/PT>15 s/血小板<120×109/L为凝血功能障碍[4-5]。

1.3分组 根据患者住院期间转归，分为预后良好组(GOS评分3～5分)190例和预后不良组(GOS评分<3分)139例。

1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析确定sTBI患者预后不良的危险因素，采用ROC曲线对各自变量的诊断价值进行评定，分为预测价值较低(AUC<0.6)、中等(AUC 0.6～0.8)、较高(AUC>0.8)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1凝血功能障碍发生情况 329例sTBI患者共发生凝血功能障碍102例(31.00%)，其中190例预后不良组发生凝血功能障碍78例(56.12%)，139例预后良好组发生凝血功能障碍24例(12.63%)，预后不良组凝血功能障碍发生率高于预后良好组，差异有统计学意义(χ2=70.956,P<0.001)。

2.2单因素分析 预后不良组Fib低于预后良好组，入院时中线移位>5 mm、瞳孔对光反应双阴、行急性手术比例高于预后良好组，APTT、PT长于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组性别、年龄、合并症、平均动脉压、心率、受伤原因、血糖、D-二聚体水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between two groups

1 mmHg=0.133 kPa

2.3多因素回归分析 以sTBI患者预后(良好=0，不良=1)为因变量，以中线移位(≤5 mm=0，>5 mm=1)、瞳孔对光反应双阴(否=0，是=1)、急诊手术(否=0，是=1)、Fib(≤2.7 g/L=0，>2.7 g/L=1)、APTT(≤39.3 s=0，>39.3 s=1)、PT(≤14.6 s=0，>14.6 s=1)为自变量(连续变量以中位数为界限转化为分类变量)，进行多因素Logistic回归分析，结果显示PT>14.6 s、APTT>39.3 s是sTBI患者预后不良的危险因素，Fib>2.7 g/L是保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 sTBI患者预后不良的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of poor prognosis in patients with sTBI

2.4凝血功能指标对sTBI预后不良的预测价值 ROC曲线显示，Fib、PT、APTT预测sTBI患者预后不良的AUC分别为0.735(95%CI:0.658～0.811,P<0.001)、0.843(95%CI:0.783～0.902,P<0.001)、0.762(95%CI:0.691～0.833,P<0.001)。以PT预测的价值较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3，图1。

表3 凝血功能指标对sTBI预后不良的预测价值Table 3 The predictive value of coagulation function indexes for poor prognosis of sTBI

图1 Fib、PT、APTT预测sTBI患者预后不良的ROC曲线

3 讨 论

sTBI导致的脑损伤能引起意识障碍、昏迷、持续性感染、全身凝血功能障碍等，进一步加重脑组织损伤，病情危重且进展迅速，已成为重症监护病房死亡的主要原因之一[6]。既往有学者报道，sTBI患者住院期间预后不良发生率为42.86%[6]。倪萌等[7]研究显示，sTBI患者住院期间预后不良发生率高达74%。常盼盼等[4]对58例严重创伤患者研究发现，预后不良发生率为24.14%。本研究结果显示，329例sTBI患者住院期间预后不良139例，发生率为42.25%，与文献[8]报道相近。提示，应关注sTBI短期预后不良风险。

凝血功能障碍是sTBI患者常见的临床表现，亦是导致患者预后较差的主要原因之一。TBI能释放大量组织因子，激活血小板而促进外源性凝血系统启动[8]。此外，sTBI发生后组织损伤、代谢紊乱等均可导致血管内皮细胞损伤，诱发血小板聚集和凝血因子活化，启动凝血反应[9]。据报道，严重创伤患者合并凝血功能障碍比例为10%～25%，而在sTBI患者中，发生凝血功能障碍的风险更高[10]。本研究结果显示，329例sTBI患者，31.00%发生凝血功能障碍，符合上述报道。有文献比较了有/无凝血功能障碍的严重创伤患者预后差异，结果发现，前者的死亡风险是后者的3～4倍[11-12]。本研究结果显示，预后不良组凝血功能障碍发生率显著高于预后良好组，亦符合上述报道[9]。提示，应严密监测sTBI患者凝血功能变化，以有助于及时处理病情危重患者，并帮助判断病情变化、治疗效果。

3.1PT PT可反映外源性凝血功能，机体发生sTBI损伤后，血脑屏障被破坏，凝血因子Ⅲ大量释放入血并启动外源性凝血。徐瑾等[13]研究显示，多发性创伤患者院内死亡组PT显著延长。在对高血压导致脑出血患者的研究中发现，随出血量增加，严重程度加重，PT逐渐延长，提示PT能反映患者病情严重程度[14]。急性脑卒中合并出血患者中，亦观察到相同的结论，且相关性分析显示，PT与病情程度呈正相关[15]。常盼盼等[4]对严重创伤患者的研究显示，PT与其预后呈正相关，PT延长是sTBI患者短期预后不良的危险因素。本研究结果显示，预后不良组PT长于预后良好组，多因素Logistic回归分析显示，校正后PT>14.6 s患者的死亡风险是PT≤14.6 s的1.66倍。与刘陈松等[16]的报道相符。ROC曲线分析显示，PT预测sTBI患者预后不良的AUC为0.843，临界值为14.9 s，提示PT预测sTBI患者预后不良价值较高。可能是由于：①外源性凝血功能启动后使血液呈高凝状态、全身微血栓形成、加重组织循环障碍、全身组织低灌注，增加患者死亡风险[8]；②广泛微血栓形成消耗了大量凝血因子，致后期凝血因子不足引起PT延长，表现为出血增多，而血液丢失可进一步加剧凝血因子消耗，诱发持续性感染及低血容量休克[11]。

3.2APTT APTT是反映内源性凝血功能的指标，外源性凝血系统启动后，可通过Ⅻ启动内源性凝血系统，进一步加重凝血功能障碍，加剧病情进展。有报道显示，APTT延长是肝衰竭患者预后不良的独立危险因素[16]。在各种类型的脑出血患者中，APTT延长可反映病情严重程度[14]。在严重创伤患者中，APTT延长与患者预后不良呈正相关[3]。但上述研究均未进行多因素分析，可能存在混杂因素的影响。本研究结果显示，预后不良组APTT长于预后良好组，多因素Logistic回归分析显示,校正其他因素的影响后，发现APTT延长是sTBI患者短期预后不良的独立危险因素，ROC曲线分析显示，APTT预测sTBI患者预后不良的AUC为0.762，临界值为39.8 s，预测价值为中等，不如PT，可能是由于sTBI患者的凝血功能障碍主要是由于凝血因子Ⅲ、Ⅶ导致的外源性凝血系统启动有关，而PT能反映外源性凝血功能，故其预测价值较高[11]。

3.3Fib Fib参与血小板聚集，并能促进血管内皮细胞收缩、痉挛，从而加重组织低灌注、组织缺血。Fib水平与血液黏性有关，随其含量增加，血液黏稠度增高、呈高凝状态。既往报道显示，脑卒中导致的脑出血患者中，随病情加重，Fib逐渐增加[14]。但近年来研究显示，严重创伤死亡患者Fib水平低于存活者，Fib与其预后呈负相关[3,13]。本研究多因素Logistic回归分析显示，在校正其他因素后，Fib是sTBI患者预后的保护因素，与文献[17]报道相符。可能的原因：Fib为创伤早期时向反应蛋白，严重创伤出血后Fib大量丢失导致血小板减少，加重组织出血，导致病情进一步进展[18]。ROC曲线分析显示，Fib亦能预测sTBI患者预后。

本研究创新性：①既往关于凝血功能障碍与sTBI预后关系的研究中，多数是仅仅进行组间比较，缺乏多因素分析，而本研究进行了多因素Logistic回归分析，可初步减少偏倚；②本研究确定了PT、APTT、Fib预测sTBI预后的临界值，并比较了其预测效能，有助于临床对患者进行危险分层。本研究不足：为回顾性分析，需前瞻性大样本研究进一步验证。

综上所述，sTBI患者合并凝血功能障碍较常见，PT、APTT延长，Fib降低患者的短期死亡风险增加，且以PT对其的预测价值最高。提示，临床应密切监测sTBI患者凝血功能变化，以便早期发现病情进展，及时干预。