血清PAPP-A、PLGF及INH-A 变化与妊娠肝内胆汁淤积症严重程度及胎儿生长受限的影响研究

姜方清,苏春芳,秦 丽,黄卫东

恩施土家族苗族自治州中心医院妇产科,湖北恩施 445000

妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)发生在妊娠中晚期,是一种以总胆汁酸(TBA)升高为主要特征的肝脏疾病[1]。高TBA 将影响胎儿脏器发育,并对胎盘组织及脐带血管具有毒性作用,进而增加ICP相关围生儿不良结局风险。李莉等[2]研究发现,ICP 可能使胎盘发生氧化应激反应,同时使母体发生炎症,促使胎盘发育不良与出现功能障碍,进而导致胎儿生长受限(FGR)。FGR 可能对胎儿出生后的生长发育产生不良影响。马艳飞等[3]研究发现,发生FGR的孕妇孕早期血清妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)水平较健康妊娠者明显降低,提示血清PAPP-A 可能与FGR 关系密切。李辞妹等[4]研究发现,胎盘生长因子受体(PLGF)与滋养细胞侵袭能力减弱有关,其参与FGR的发生。宋绮颖等[5]研究发现,抑制素A(INH-A)与FGR 发病关系密切。因此,本研究探讨了ICP 患者血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 变化及其与FGR的关系,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2018年1月至2020年1月收治的113例ICP孕妇(ICP组)及50例健康妊娠孕妇(对照组)作为研究对象。ICP 诊断及分级参照《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[6]。轻度ICP:(1)血清总胆汁酸(TBA)在10～39 μmol/L、甘胆酸(CG)在10.57～43.00 μmol/L、总胆红素(TBIL)<21 μmol/L、直接胆红素(DBIL)<6 μmol/L、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)<200 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)<200 U/L。(2)临床有瘙痒症状。重度ICP:(1)TBA>39 μmol/L、CG>43 μmol/L、TBIL ≥21 μmol/L、DBIL ≥6 μmol/L、ALT≥200 U/L、AST≥200U/L;(2)临床瘙痒严重、伴其他症状,合并妊娠期高血压疾病、复发性ICP、<34周发生ICP、合并多胎妊娠、曾因ICP 导致围产儿死亡。按照ICP分级标准,将113例ICP患者分为轻度ICP组(n=56)与重度ICP 组(n=57)。纳入标准:ICP患者均符合以上诊断标准;单胎妊娠;采用剖宫产终止妊娠;于临产前参与研究。排除标准:合并其他妊娠并发症者,接受免疫制剂或激素治疗者。对照组为因社会因素、臀位不正、头盆不对称原因行剖宫产的产妇,均为单胎妊娠,临产前参与研究。ICP组年龄22～36岁,平均(28.89±6.56)岁;孕周36～40周,平均(37.84±1.21)周。对照组年龄22～37岁,平均(29.41±7.05)岁;孕周36～40 周,平均(37.63±1.34)周。两组年龄、孕周差异无统计学意义(P>0.05)。ICP 合并FGR 患者22例(ICP 合并FGR 组),ICP 未合并FGR 患者91 例(ICP 未合并FGR 组);健康妊娠合并FGR 者3例(健康妊娠合并FGR 组),健康妊娠未合并FGR 者47例(健康妊娠未合并FGR 组)。FGR 诊断参照《中华妇产科学》中相关诊断标准[7]:孕妇孕周>37 周后分娩的胎儿体质量<2.5 kg,低于正常同孕龄体质量10个百分位数,或低于同孕龄平均体质量的2个标准差。本研究经本院伦理委员会批准,参与者均知情且同意。

1.2 方法 所有产妇均于剖宫产前,在手术室取2份外周静脉血,每份5 mL,置入无菌试管。采用日本奥林巴斯Olympus AU5400型全自动生化仪,检测两组孕妇肝功能指标,包括TBA、ALT 及AST。以3 000 r/min的速度高速离心10 min,分离上层血清,用于PAPP-A、PLGF及INH-A 水平的检测。PAPPA 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测,试剂盒购自上海西堂生物科技有限公司;PLGF 采用ELISA 检测,试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司;INH-A 采用ELISA 检测,试剂盒购自美国Bio-Swamp公司,严格按照试剂盒相关步骤进行操作。

分别比较ICP 组、对照组,及重度ICP 组、轻度ICP组患者肝功能指标及血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平。分析ICP患者血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平与其肝功能指标间的相关性。比较ICP合并FGR 组患者与ICP未合并FGR 组患者,及健康妊娠合并FGR 组与健康妊娠未合并FGR 组血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平。1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件对数据进行分析。计量资料均行正态性和方差齐性检验,不符合正态分布的指标行自然对数转化使其呈正态或近似正态分布,以表示;两组间比较采用t检验;指标间的相关性采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平的比较 ICP 组血清PAPP-A、PLGF 水平低于对照组(P<0.05),INH-A 水平高于对照组(P<0.05),此外,重度ICP 组血清PAPP-A、PLGF 水平低于轻度ICP组(P<0.05),INH-A 水平高于轻度ICP 组(P<0.05)。见表1。

表1 各组研究对象血清PAPP-A、PLGF及INH-A水平的比较()

表1 各组研究对象血清PAPP-A、PLGF及INH-A水平的比较()

注:与对照组比较,*P<0.05;与轻度ICP组比较,#P<0.05。

2.2 各组肝功能指标的比较 ICP 组肝功能指标TBA、ALT 及AST 水平均高于对照组(P<0.05),此外,重度ICP 组TBA、ALT 及AST 水平高于轻度ICP组(P<0.05)。见表2。

表2 各组肝功能指标比较()

表2 各组肝功能指标比较()

注:与对照组比较,*P<0.05;与轻度ICP组比较,#P<0.05。

2.3 血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 与肝功能指标的相关性分析 相关性分析结果显示,ICP患者血清PAPP-A、PLGF与TBA 水平呈负相关(P<0.05),INH-A 与TBA 水平呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清PAPP-A、PLGF及INH-A 与肝功能指标的相关性分析

2.4 各组血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平的比较 ICP合并FGR 组血清PAPP-A、PLGF水平低于ICP未合并FGR 组(P<0.05),INH-A 水平高于ICP未合并FGR 组(P<0.05)。健康妊娠合并FGR组血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平与健康妊娠未合并FGR 组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。此外,ICP合并FGR 组血清PAPP-A、PLGF 水平低于健康妊娠合并FGR 组(P<0.05),INH-A 水平高于健康妊娠合并FGR 组(P<0.05)。见表4。

表4 各组血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平的比较()

表4 各组血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平的比较()

注:与ICP合并FGR 组比较,▲P<0.05。

3 讨论

ICP主要临床表现有皮肤瘙痒、肝功能异常、黄疸等,ICP 主要危害围生儿,可以导致早产、胎儿窘迫、FGR 等不良妊娠结局[8]。其中FGR 不仅影响胎儿的生长发育,胎儿娩出后,还将对其远期预后产生不良影响[9]。但目前,ICP 及其所引起的FGR 具体机制均尚不清楚。本研究发现,与对照组相比,ICP患者血清PAPP-A、PLGF 水平明显下降,INH-A 水平明显上升,重度ICP组患者以上指标异常程度远高于轻度ICP 组,提示血清PAPP-A、PLGF 及INH-A水平可能与ICP及其病情严重程度有关。

PAPP-A 是一种锌结合金属蛋白酶,妊娠期孕妇体内PAPP-A 主要来源于胎盘合体滋养细胞,健康妊娠5周后即可在血清中检测到PAPP-A,目前PAPPA 多用于先兆流产及妊娠期糖尿病的相关研究。张云等[10]研究发现,先兆流产者血清PAPP-A 水平明显低于同孕龄健康妊娠女性,且在预测先兆流产中具有良好价值。毕雪玲等[11]研究发现,孕早期低水平PAPP-A 是妊娠期糖尿病(GDM)的独立影响因素,且在预测GDM 中具有一定效能。本研究发现,ICP 患者血清PAPP-A 水平明显低于对照组孕妇,且ICP病情加重后,其水平呈进一步下降趋势;行相关性分析发现,ICP患者血清PAPP-A 水平与TBA 水平呈负相关(P<0.05)。提示PAPP-A 水平与ICP 发病及疾病发展间有着密切联系。

PLGF是由胎盘分泌的血管生成因子,具有促进血管内皮增殖、增强内皮细胞通透性等功能,PLGF是维持胎盘血管生长及血管通透性的重要物质[12]。PLGF通过与受体相结合,发挥促进胎盘血管生成、建立母胎物质循环的功能,是母体为胎儿进行营养供给、氧气交换、废物代谢的重要物质[13]。本研究发现,与对照组相比,ICP 患者血清PLGF 水平明显下降,且随ICP病情加重进一步下降;相关性分析结果显示,PLGF水平与ICP患者TBA 水平呈负相关(P<0.05)。提示PLGF水平与ICP发病及病情发展间也存在密切的关系。

INH-A 由胎盘滋养细胞合成并分泌,是一种糖蛋白激素物质。INH-A 参与胎盘的生长及分化过程,可调节子宫内膜脱膜化、胚胎种植、滋养细胞种植、器官分化等,是保证胎盘血液充足,维持胎儿生长及发育的重要物质[14-15]。本研究发现,ICP 组患者血清INH-A 水平明显高于对照组(P<0.05),且重度ICP组患者血清INH-A 水平明显高于轻度ICP 组患者(P<0.05)。此外,血清INH-A 水平与患者TBA 水平也呈正相关(P<0.05)。

以上结果表明,血清PAPP-A、PLGF 及INH-A均可能与ICP的发生及病情发展有关。为研究以上物质是否与FGR 发生有关,本研究对比合并FGR的ICP患者与未合并FGR的ICP 患者血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平发现,合并FGR的ICP患者血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平与未合并FGR的ICP患者比较,差异有统计学意义(P<0.05)。提示血清PAPP-A、PLGF及INH-A 还可能与FGR 有关。

综上所述,ICP 患者血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平异常,且其异常程度与病情严重程度有关,ICP合并FGR 患者血清PAPP-A、PLGF 水平与未合并FGR 患者差异明显,提示PAPP-A、PLGF 及INH-A 可能与ICP发生、发展及FGR 有关。