系统性红斑狼疮合并奴卡菌脑脓肿2例并文献复习

何志翔，李伟念，蔡小燕

（广州市第一人民医院风湿免疫内科，广东 广州 510180）

奴卡菌病是一种慢性化脓性疾病，容易播散致全身多个脏器感染，本病主要发生于免疫低下宿主，但随着人口老龄化、免疫抑制剂广泛应用等因素影响，近年来，发病率有上升趋势[1]。奴卡菌感染引起的脑脓肿非常罕见，约占所有脑脓肿的2%[2]。奴卡菌脑脓肿的临床及影像学表现并无特异性，临床诊断困难。本研究选取2018至2019年本院收治2例系统性红斑狼疮合并奴卡菌脑脓肿患者作为研究对象，并结合近10年相关文献报道如下。

1 病例资料

1.1 病例1 患者，女性，29 岁，因“右大腿红肿热痛伴发热半月余，头痛、左侧肢体乏力4 d”收入院。患者因“系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血”3年开始服用强的松龙，免疫抑制剂（硫酸羟氯喹+环孢素A）治疗。半月前出现右大腿局部包块，伴有皮肤发红，皮温升高，局部压痛明显，体温高达38℃，于当地医院就诊，考虑“丹毒”，给予克林霉素，哌拉西林治疗5 d 症状无好转。4 d 前患者出现头痛，伴有左侧肢体乏力，急行头颅CT显示大脑右侧占位性病变，为进一步治疗遂来本院就诊。入院查体：体温38.1 ℃，心率102次/min，呼吸22次/min，血压123/86 mmHg。神志清楚，精神差，急性病容。双肺未闻及明显干湿性啰音，心腹查体无异常，右侧大腿中部可触及大小约6 cm×8 cm 肿物，表面皮温高，压痛明显，有波动感，左侧肌力Ⅲ级，肌张力未见异常，右侧肌力，肌张力未见异常。化验检查：白细胞计数18.55×109/L、中性粒细胞分类95.2%、血红蛋白105 g/L、血小板185×109/L、PCT 0.78 μg/L、CRP 22.7 mg/L、SAA 41.7 mg/L、ESR 78 mm/h。肝肾功能、肿瘤标记物正常，PPD阴性，真菌G实验未见异常，行多次血培养、痰细菌+真菌培养均阴性，痰多，结核杆菌培养阴性。胸部CT 提示右上肺前段可见团片影，病变内空洞形成。头颅MR：大脑半球上部中线旁见大片异常信号影，以右侧为主，最大层面范围约为43 mm×55 mm。入院后考虑脑脓肿可能性大，予头孢他腚+万古霉素抗感染治疗。入院第5 天大腿包块脓液培养提示奴卡菌，药敏提示：美罗培南、亚胺培南、莫西沙星、利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑敏感。结合患者病史，免疫抑制状态，考虑播散性奴卡菌感染，改复方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2次）、头孢他啶（每次3 g，每8小时1次）抗感染治疗后，患者热退，但肢体乏力症状无好转，住院第6 天出现左侧肢体抽动，考虑症状性癫痫，予德巴金、奥卡西平抗癫痫治疗。住院第7天复查头颅MR脑部病灶范围无明显变化。住院第10 天转神经外科行右顶叶脓肿切除术，脑脓液培养示奴卡菌。术后继续复方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2 次）、头孢他啶（每次3 g，每8 小时1 次）抗感染治疗3 周后好转出院，出院后继续口服复方磺胺甲恶唑片1年，复查头颅MR 提示病灶基本完全吸收。典型影像学图片，见图1。

图1 病例1 MR影像结果

1.2 病例2 患者，男性，36岁，因“全身多发肿块1月余，头晕1周”收入院。患者因“系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎Ⅳ型”10个月前曾予甲泼尼龙500 mg冲击治疗3 d，后服用甲泼尼龙，免疫抑制剂（硫酸羟氯喹+吗替麦考酚酸脂）治疗。1 个月前患者开始出现颈部、左手包块，伴有皮肤局部红肿、疼痛，体温高达39 ℃。1 周前出现头晕、头痛、左侧肢体乏力，为进一步治疗遂来本院就诊。入院查体：体温38.9℃，心率122 次/min，呼吸24 次/min，血压150/90 mmHg。神志清楚，精神差，急性病容。双肺未闻及明显干湿性啰音，心腹查体无异常，左前臂外侧可见一约2 cm×2 cm 大小包块，左肘关节外侧可见一约4 cm×3 cm 大小包块，左上臂可见一约10 cm×3 cm 大小包块，边界不清，质软，有压痛，有波动感，左侧肌力Ⅳ级，肌张力未见异常，右侧肌力、肌张力未见异常，双下肢轻度浮肿。化验检查：白细胞计数27.04×109/L、中性粒细胞分类93.8%、血红蛋白110 g/L、血小板118×109/L、PCT 2.52 μg/L、CRP 38.36 mg/L、SAA 175.3 mg/L、ESR 95 mm/h，血清白蛋白22 g/L，24 h 尿蛋白1.8 g/d。肝肾功能正常，PPD 阴性，多次血培养、痰细菌+真菌培养均阴性，痰多，结核杆菌培养阴性，包块脓液培养阴性。胸部CT 提示双肺感染，并右肺多发小脓肿形成。头颅MR：右侧颞枕叶见大片异常信号影，最大层面范围约为45 mm×38 mm。入院后考虑脑脓肿可能性大，予头孢他啶+万古霉素抗感染。入院第6天脓液二代测序提示皮疽奴卡菌。结合患者病史，免疫抑制状态，考虑播散性奴卡菌感染，改复方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2 次）、头孢他啶（每次3 g，每8 小时1次）抗感染治疗后，患者热退，一般状况好转，住院第9天转神经外科行右颞枕叶脓肿切除术。术后继续复方磺胺甲噁唑（每次0.96 g，每天3 次）、利奈唑胺（每次600 mg，每天2次）、头孢他啶（每次3 g，每8小时1次）抗感染治疗3周后好转出院，出院后继续口服复方磺胺甲恶唑片1年，复查头颅MR 病灶基本完全吸收。典型影像学图片，见图2。

图2 病例2 MR影像结果

2 讨论

奴卡菌是一种革兰染色阳性的需氧菌，属于放线菌属，广泛存在于腐烂动、植物，泥土，空气的周围环境中。目前报道发现奴卡菌分型有50余种，其致病菌主要有豚鼠奴卡菌、巴西奴卡菌、星形奴卡菌、鼻疽奴卡菌和南非奴卡菌。奴卡菌是一种条件致病菌，感染好发于免疫功能缺陷的患者，如艾滋病、糖尿病、器官移植后、恶性肿瘤等，而应用化疗药物，免疫抑制剂及糖皮质激素等降低机体免疫力的药物亦会导致其发病率增加。Li等[3]回顾性分析了1990至2012年在北京协和医院发生的52例因诺卡菌病住院的患者，其中24 例有自身免疫性疾病，最常见是系统性红斑狼疮（SLE）8例，占33.3%。

奴卡菌可经过皮肤伤口，消化道或呼吸道侵入人体。文献报道约70%的患者可出现肺部病变，其临床表现多为发热、咳嗽、咳痰，影像学表现可见空洞、结节、斑片影、磨玻璃影、团块影等多种形态，临床及影像学表现均缺乏特异性，诊断困难[4]。皮肤奴卡菌病与葡萄球菌或链球菌感染类似，多表现为皮肤浅表溃疡、局部脓肿或蜂窝组织炎，容易误诊，如病例1 患者发病初考虑金黄色葡萄球菌感染，先后予克林霉素、哌拉西林、万古霉素均未见好转。对于免疫功能低下或者免疫缺陷患者，奴卡菌容易经血行播散致全身脏器感染，最常合并有皮肤软组织脓肿、肺脓肿和脑脓肿。因此，当免疫功能低下的患者肺部脓肿或皮肤脓肿反复发作，经验性抗感染治疗效果不佳，病灶迁延不愈时，临床医生应警惕合并奴卡菌感染可能，尽快完善病原学检测、明确诊断、调整抗感染治疗方案，必要时行脓肿清创治疗[5]。

奴卡菌病病理特点是病变组织脓肿形成，伴有液化坏死，实验室检查一般无特异性，常出现血白细胞、中性粒细胞、CRP及血沉升高，符合化脓性感染病变表现。奴卡菌病确诊有赖于患者组织或体液分泌物培养出奴卡菌，但奴卡菌生长缓慢，需氧培养下多数需5～7 d，某些菌属需培养至数周。近年来，随着基因测序技术的发展，利用奴卡菌16sRNA 基因序列进行奴卡菌的鉴定和分型，具有特异性高、快速、重复性好优点[6]，病例2 因血液、痰液、脓液培养均阴性，于是进一步行基因测序明确诊断，但由于基因测序实验条件要求高，一般实验室目前暂无法开展，难以广泛推广。

一直以来，根据体外细菌药敏试验结果，磺胺类药物是治疗奴卡菌病一线药物，但近年来耐药率有所增加，美国Uhde 等收集奴卡菌病感染765 株，显示磺胺甲恶唑和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的耐药率分 别 为61%和42%[7]。但Yi 等[8]对2017 至2019年中国烟台收集19株非重复诺卡菌，发现所有菌株对甲氧苄氨嘧啶和阿米卡星敏感，其次是利奈唑胺和替格环素（敏感性均为94.5%）。另外Wei 等[9]分离的28株诺卡菌，药敏显示甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、利奈唑胺、阿米卡星、亚胺培南、妥布霉素、头孢曲松和头孢噻肟的药敏率分别为100.0%、100.0%、92.9%、75.0%、67.9%、67.9%和64.3%，对环丙沙星和克拉霉素的耐药率为71.4%，两个研究均显示磺胺类药物可作为我国诺卡菌感染治疗的首选。临床上考虑到容易合并其他细菌感染、细菌耐药及磺胺过敏等原因，多采取联合用药治疗，其中多选择氨基糖苷类（阿米卡星）、碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南）、三代头孢（头孢哌酮，头孢他啶）、喹诺酮类（莫西沙星、左氧氟沙星）、利奈唑胺等药物2～3种联用[10]。当出现败血症、中枢神经系统感染等重症播散型感染情况，以三代头孢或碳青酶烯类联合利奈唑胺对奴卡菌活性最好，使用时间需2～3 周，用药期间需注意其骨髓抑制、外周神经毒性、肝肾功能损害等不良反应。本研究中2 例脑脓肿患者，均选择联用头孢他啶和利奈唑胺对血脑屏障通透性高的药物，对于已形成局限性脓肿患者，应抗感染基础上积极清创排脓，2 例患者均行脑脓肿清创手术后肢体乏力症状好转，颅内病灶吸收。对于播散型感染、免疫缺陷患者，奴卡菌感染容易复发，临床症状缓解后建议使用复方磺胺甲恶唑单药维持治疗。抗感染治疗时间取决于感染的严重性，免疫抑制条件判定，目前还没有明确共识，文献报道推荐若存在免疫抑制，推荐使用6～12 个月，而免疫功能正常并感染局限者，则建议使用3 个月，以减少疾病复发率[11]。奴卡菌脑脓肿一般预后差，病死率高，本组2 例患者早期积极明确病原菌，根据药敏试验结果应用抗菌素及行外科清创治疗，病情好转，随访1年未见复发，提示早期明确诊断、外科清创治疗、合理的抗感染治疗是治疗奴卡菌脑脓肿的关键。