产前诊断47,XN,-18,+inv(18)(p11q21.1),+inv(18)(p11q21.1)一例

李燕青，傅婉玉，庄建龙

胎儿染色体核型分析技术是20世纪70年代以来世界范围内广泛应用的临床一线产前诊断技术，该技术能准确诊断胎儿染色体数目和结构异常，被认为是产前诊断的“金标准”[1]。染色体倒位是染色体结构畸变中的一种，属于染色体平衡重排，携带者通常无异常表型，形成配子时容易出现重组型非平衡配子[2]。相较于9号染色体，18号染色体倒位的病例十分罕见[3]。笔者采用传统的染色体核型分析技术对1例产前血清学筛查18-三体高风险、超声提示多发畸形的胎儿进行家系遗传学病因分析，明确胎儿为罕见18-三体儿，报告如下。

1 病例报告

患者 女，31岁。因孕20+3周妊娠中期血清学筛查18-三体高风险，于2017年2月16日就诊于福建省泉州市妇幼保健院·儿童医院（我院）产前诊断中心。患者孕2产1，于2014年足月剖宫产一健康男婴，孕妇父母、妹妹及三个同父异母哥哥均表型正常，均未行染色体检查；其中二哥育有一女，自述因出生窒息导致智力低下，生活不能自理，未行染色体检查；否认丈夫家族遗传病史。

本次妊娠为自然妊娠，孕期平顺，否认妊娠期有毒有害物质接触史。就诊当日行腹部彩色超声检查示：胎儿双顶径3.99 cm，头围15.05 cm，腹围11.64 cm，股骨径2.84 cm，受胎儿孕周影响，部分切面显示欠清。2017年3月20日患者孕24+5周在我院进一步行腹部Ⅲ级系统胎儿彩色超声检查示：胎儿双顶径5.5 cm，头围20.28 cm，腹围16.24 cm，股骨径3.35 cm，肱骨径3.1 cm，超声孕周约为21+3周，胎儿室间隔缺损、唇腭合并腭裂，胎儿右侧脉络丛囊肿。患者及其家属充分知情同意后签署了知情同意书，行羊膜腔穿刺术。羊水染色体核型结果示：胎儿染色体核型为47, XN, -18, +inv(18)(p11q21.1), +inv(18)(p11q21.1)，见图1A。夫妻染色体核型检测结果示：丈夫染色体核型为46, XY，孕妇染色体核型为46, XX, inv(18)(p11q21.1)，见图1B。胎儿为罕见18-三体综合征，经过遗传咨询，孕妇及家属决定终止妊娠，2017年孕27周在外院经羊膜腔利凡诺注射引产一女无生机儿，引产儿外观见唇腭裂，因孕妇及家属拒绝，未行尸检。

图1 染色体核型分析结果

随访结果如下，2020年2月7日该患者自然受孕（末次月经2019年6月11日）再次妊娠经羊水穿刺，染色体核型结果示：胎儿核型为46, XN, inv (18)(p11q21.1)。基于Affymetrix CytoScan 750K 芯片的单核苷酸多态性微阵列（singlenucleotide polymorphism array，SNP array）检测结果显示：胎儿基因组未见拷贝数变异。孕妇及家属选择继续妊娠，2020年7月1日足月剖宫产一男婴，出生体质量3.4 kg，随访至2021年12月1日，该男婴已满1周岁5个月，电话随访家属自述生长发育、智力发育均正常，1岁2个月能走路，现在能叫“爸爸、妈妈”，目前仍在随访中。

2 讨论

18-三体综合征，也称为Edwards 综合征，是一种常见的染色体疾病，可以是标准型、嵌合三体型或部分18q三体型[4]；其是继21-三体（唐氏综合征）之后最常见的常染色体三体[5]。近90%的18-三体胎儿在子宫内死亡，大多数病例与游离型的18-三体有关，一旦发生复发的风险约为1%，然而，在易位型18-三体的家庭中，如果父母之一是平衡易位的携带者，则复发风险更高[6]。18-三体的活产发生率估计为1/8 000～1/6 000，因为产前诊断后的流产和终止妊娠，估计总体发生率更高（1/2 600～1/2 500）[7]。

血清学三联筛查是指检测孕妇血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG）及游离雌三醇（unconjugted estriol，uE3）水平，为无创性检查，该检查操作简单，具有经济优势，能有效筛查胎儿染色体异常[8]。血清学三联筛查联合羊水穿刺行胎儿染色体检查对预防18-三体综合征、21-三体综合征有较高的应用价值[9]。大多数18-三体综合征病例都是因母亲高龄、血清标志物筛查或妊娠中晚期超声检查异常在产前诊断过程中被发现[4-5]。本研究孕妇妊娠中期血清学筛查提示18-三体高风险进一步行介入性产前诊断，确诊为18-三体综合征。18-三体的临床表型主要是产前产后发育迟缓、严重的结构畸形、特定的颅面特征以及明显的精神运动和认知发育迟缓[10]。李东明[11]研究表明，90%的18-三体综合征胎儿有超声异常表现，最常见的为颅脑异常，其中脉络丛囊肿最多，约占43.3%。本研究胎儿Ⅲ级系统胎儿彩色超声检查示右侧脉络丛囊肿、室间隔缺损、唇腭裂、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR），与上述研究结论相符。研究显示，80%～100%的18-三体综合征患者有先天性结构性心脏缺陷，其中最常见的心脏异常是心室和房间隔缺损、动脉导管未闭和多瓣膜疾病[12]。胎儿室间隔缺损与染色体异常的相关性约为10%～30%，室间隔缺损可单独存在或为综合征的一部分[13]。本研究胎儿超声表型与标准型18-三体临床表型一致。

倒位是指某一染色体片段发生两次断裂后，两断点之间片段旋转180°后重接，造成染色体上基因顺序的重排，其分为臂间倒位和臂内倒位两种[14]。染色体臂间倒位通常在第一次减数分裂中形成一个独特的倒位环，产生4个不同的配子，包括1个正常染色体和1个倒位染色体，两种染色体重组体，远端区域缺失和重复[15]。因此，本病例再次妊娠时建议介入性产前诊断行胎儿染色体核型及SNP array检测，排除因孕妇染色体18号染色体臂间倒位导致不平衡重排事件可能，同时建议行家系染色体检查以明确孕妇18号染色体异常的来源，但其家属未遵医嘱。

本研究报告了通过产前诊断确诊的1例罕见的18-三体胎儿，胎儿携带1条正常18号染色体和2条18号染色体臂间倒位的衍生染色体。其中，2条18号衍生染色体应遗传自母亲，丰富了18-三体综合征的染色体核型变异类型，为今后产前诊断临床咨询提供了参考数据。