非酒精性脂肪性肝病从脑论治刍议

李 悦 张卓然 孔海霞 张燕洁 皮珊珊 郭 一 杜宏波，3

(1 北京中医药大学东直门医院，北京,100700; 2 北京中医药大学，北京，100029； 3 北京中医药大学肝病研究所，北京，100700)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是脂肪性肝病(Fatty Liver Disease，FLD)中的主要类型[1]，也是通常意义上所指的脂肪肝。随着我国经济水平的提升，NAFLD成为体检肝脏生化指标异常的病因之首，其发病率现已超越病毒性肝炎。由于NAFLD与肥胖、2型糖尿病及代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)密切相关，NAFLD患者心脑血管系统疾病及多系统肿瘤的发生率远高于常人，严重影响国人的健康[2-5]，已经成为我国最重要的公共卫生问题之一。然而脂肪肝的治疗仍然缺乏安全高效的药物。美国和欧洲指南推荐的维生素E和吡格列酮虽然有一定效果[6]，但与总体死亡率增加以及前列腺癌、膀胱癌进展相关[7-8]。相对于药物治疗方面的争议，生活方式干预有很高的认同度。在临床实践中，很多患者仅通过良好的饮食及体质量管理，就能有效改善肝功能甚至逆转脂肪肝[9]。中医学者研究脂肪肝已有数十年的历史，尽管多数学者认为脂肪肝病变在肝，但以肝为中心的治疗已经进入困境，至今尚无高级别研究证据。临床实践提醒我们，脂肪肝的治疗需要开拓新的思路。

1 脂肪肝当代研究概述与本团队认识

中医学并没有脂肪肝之名称，但关于肝脏的解剖位置与现代医学一致。因此根据脂肪肝的临床特征，推测脂肪肝的论述可能与“肝壅”“胁痛”“积聚”等论述相关。当代中医对脂肪肝开展系统研究已经有数十年的历史，针对其病因病机及治疗均进行了不同维度的探讨。梁浩卫和赵文霞[10]认为本病病因为饮食不节、情志失调、久病体虚；病理因素为湿热、气滞、血瘀；病位在肝，与脾胃肾关系密切；病机为痰湿蕴结，气滞血瘀，久而瘀阻肝络而作本病。钟坚认为脾虚是发病基础，肝郁为致病关键，痰瘀互结决定病理转归，而痰瘀既是肝脾失调的病理产物，又相互胶结，聚滞为积，构成脂肪肝形成的重要病理关键[11]。吕娇娇和马晓燕[12]认为“脾气虚”是发病基础，“毒邪内蕴”是主要的病理因素，“气虚毒蕴”为主要发病机制，本虚标实是病机特点。季光教授认为，脂肪肝是由于脾阳受损，脾主散精功能失调，水谷精微(脂质)不能正常布散，停聚成痰，留于肝脏而成[13]。禚昌红和周继友[14]认为肾中精气亏损，阴阳失衡，藏精主水及气化功能失调，肾阳虚则火不生土，可衍生痰饮；肾阴虚则内热由生，可炼液成痰，熬痰浊成脂；肾藏精，主水液，若肾精亏虚，水液不足，水不涵木温土，肝失疏泄，脾失健运，血脂失于正常运化，积于血中为痰为浊，痹阻于肝，则为脂肪肝。脾的健运和肝的疏泄均依赖于肾气、肾阳的鼓动温煦。

综上所述，虽然不同中医团队对脂肪肝病因病机的认识有所差别，但对病机的认知多集中于脾、肝、肾的功能失调以及水谷精微的运化失常；尽管也提到了饮食不节，但对于脑在脂肪肝形成过程中的认识，普遍未能重视。

本团队在长期进行脂肪肝防治的过程中认识到，尽管脂肪肝的可见病位主要在肝，但痰浊蕴肝实为本病之末，若论其本源，当责于脑之神机失调。本病应视为一种脑肝共病，其中神机失调在先，脏腑失和在后；神机失调为本，脏腑失和为标，痰浊蕴肝为末。神机失调而见贪食与懒动；贪食易过食肥甘厚味，懒动则必有四体不勤，贪食懒动日久则水谷精微有余而脾胃运化不足，从而湿浊内生；湿浊上输于肝，肝气失于输布，则湿浊留滞在肝，日久则化痰生热生瘀。

2 调脑治脏的理论依据

2.1 中医传统理论中的脑神体系

2.1.1 脑中元神对生命具有主宰作用 中医虽然缺乏系统的脑神理论，但一直认可元神是生命活动的主宰，而脑为元神之府。《黄庭内景经·至道章》云“泥丸百节皆有神”“脑神精根字泥丸”，梁丘子注“脑中丹田，百神之主”，认为脑为元神所系，为一切生命活动和精神的统帅与主宰。明朝李时珍《本草纲目·辛夷条》亦云“脑为元神之府，而鼻为命门之窍”。

2.1.2 脑神为生命之肇始，受五脏滋养，可统摄五脏 《灵枢·本神》认为神为生命活动的开始，“故生之来谓之精，两精相搏谓之神”；而脑髓为新神藏精之处，如《灵枢·经脉》云“人始生，先成精，精成而脑髓生”。五脏得先天精气而发育，皆可蓄精气而藏神明，分别为魂、神、魄、意、志。脑中元神则为诸神之主，《医学衷中参西录》云“人之神明有体用，神明之体藏于脑，神明之用出于心”。传统五脏理论中，心为君主，代神行统摄之职，如《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官，神明出焉。”脑神受五脏奉养，与心关系尤其密切。《医学入门》提到心有血肉之心和神明之心之分。神明之心指脑，而血肉之心主血脉，血是神的物质基础，故神明之心与血肉之心须臾不可分。肾主骨生髓藏精通于脑。肝藏魂，魂为神之佐使，《灵枢·本神》有“随神往来者谓之魂”；脾藏意，意系脑，脾胃运化水谷精微，滋养五脏六腑，而五脏六腑之精皆上注于脑。故《灵枢·五癃津液别》有云“五谷之津液和合而为膏者，内渗于骨空，补益脑髓”。肺藏魄，魄系脑，《灵枢·本神》谓“并精而出入者谓之魄”，魄是人体的本能动作和感觉，亦为脑神所统摄。

脑神异常可影响五脏，如引起儿童注意力缺陷多动障碍、失眠、癫狂等[15-16]。魂、神、魄、意、志都是人体生命活动的一部分，都受元神的主宰并互相影响，构成了神活动的全部内容。

2.2 现代医学体系中脑与消化系统关系以及摄食异常 现代医学研究提示，脑与消化系统存在着广泛和深刻的相互影响。脑-肠轴(Brain-gut Axis，BGA)是由中枢神经系统和肠神经系统构成的一个严密的神经-内分泌网络[17]。机体经由脑-肠轴的双向环路进行着复杂的脑-肠互动，并深刻影响着人类的多种活动。其中，摄食行为就是在脑内食欲中枢驱动及控制下，围绕消化系统完成的复杂生理行为[18]。位于脑内的摄食中枢与消化系统之间形成了复杂的正反向调控机制网络，而其中的某些环节失常，可直接导致人体摄食行为的紊乱。以贪食为例[19]，食欲素-1受体的异常激活是腹侧海马生长素介导贪食行为所必需的，摄食后产生的负反馈机制障碍，可影响饱食中枢的激活，从而加重贪食行为。

2.3 服食辟谷——古代调脑神抑食欲的实践 辟谷是中国传统养生术的一种，通过一定时间内少食或不食五谷杂粮实现促进身体健康的目的。通过服食辟谷药饵来减少摄食的方法称为服食辟谷。《神农本草经》开创了食药饵辟谷养生的先河，随后在《千金翼方》《备急千金要方》《太平惠民和剂局方》《普济方》《儒门事亲》《寿世保元》《遵生八笺》《本草纲目》等大量方书中记载了辟谷食饵方，这些方剂及治法为研究摄食相关的脑神调控奠定了重要基础[20-21]。

2.4 调脑神抑食欲的现代研究 现代医学研究表明，进食是食欲驱使下的行为，其调控关系到中枢、外周神经和内分泌等多系统。视觉、味觉、嗅觉、触觉及心理、生理、疾病等多方面因素，互相影响、互相控制，组成食欲调节网络。早在20世纪50年代的下丘脑损毁实验便已揭示了下丘脑对能量稳态的调节作用，并提出了位于下丘脑腹内核的饱食中枢和位于下丘脑外侧部的摄食中枢2个概念，即经典的调节食欲的中枢。其中外周因素通过相应的激素、神经、多肽等传导通路将信号传达到下丘脑，再由中枢进行调控摄食，发挥中枢效应[22]。

基于此理论支持，现代医学研制了人工合成的食欲抑制剂，如肾上腺素能药物(如苯丙胺)、5-羟色胺受体激动剂(如芬氟拉明)、单胺再摄取抑制剂(如西布曲明)、1型大麻素受体抑制剂(利莫那班)等均因存在较严重的不良反应，已被临床限制或停止使用[23-24]。而在中医药领域，人们已经发现中药及其提取物中有天然的抑制食欲成分，如利胆退黄中药传统中药材玉米须提取物玉米须多糖(SMPS)、枳椇的干燥成熟种子乙醇提取物水溶液；抑制脂肪酸合酶中药绿茶、何首乌、银杏叶丙酮提取物(AEGL)、薏苡仁、丁香乙醇提取物；抗衰老中药黄精、火麻仁、党参等；改善胰岛素抵抗药物三七总皂苷、大黄素、氧化苦参碱、决明子提取物、甜菊苷、赤芍、虎杖苷、红丝线草提取物、姜黄素等[25]。针灸、外治等传统诊疗方法也有其相应的功效[26]。

3 脂肪肝从脑论治的思路及初步实践

脂肪肝的形成与神经心理因素异常以及生活模式不健康密切相关。其中，贪食导致的能量摄入过多与懒动相关的能量消耗过低是脂肪肝形成的两大因素。因此，脂肪肝的治疗不仅需要关注肝脏的器质性病变，更要关注患者的食欲调控及生活方式修复问题。基于上述认识，我们团队认为，脂肪肝的治疗不应局限于五脏系统，更应该重视中医神的调控。神为本，肝脾为标，痰热瘀血为末，通过调神，达到抑食欲、促运动的目标。通过抑食欲、促运动，达到减轻脾胃运化负荷，提升脾胃运化功能，调复肝脾功能，减少痰热瘀血内生，最终实现脂肪肝治愈的目的。根据生活史调查，依据脂肪肝临床表现，大致分为4个证型，即胃火炽盛，元神失制；脾肾亏虚，元神失养；肝郁化火，元神失摄；气虚胃热，元神虚躁。治疗上以元神为纲，根据脏腑失调特征及内生病理产物之不同，以基本方进行加减。

3.1 胃火炽盛，元神失制 症见嗜好进食，经年不变，每餐必撑，体质壮实，嗳腐吞酸，舌质红苔黄，脉滑且实。多食则损伤脾胃；脾胃受损，运化失健，聚生痰湿，停聚于内，郁而化火，火性上炎，肝络失养；肝失疏泄，气血运行不畅，脂浊内生。正如《素问·痹论》云：“饮食自倍，肠胃乃伤。”治疗以清胃安神为主，多用清胃散加生石膏、知母、栀子、生牡蛎、石斛等药，配合饮食结构及进食方式调整教育。

3.2 脾肾亏虚，元神失养 形肥懒动，食欲如常而肢体倦怠，厌恶运动，常兼见脾肾不足证，症见脘腹痞满，肢倦体乏，便溏不爽，舌体胖大，苔白腻。常为素体禀赋欠佳，肾中精气亏损，阴阳失衡，气化功能失调，命门火衰，不可温煦脾阳以助脾运化，体内水液运化失调，聚而为饮，饮停于内，聚而生痰；或劳倦太过，脾阳受折，寒湿生于内，聚而生痰，困厄中焦，壅塞肝胆，疏泄失常，气滞血瘀，痰湿瘀互结，滞于肝络。过逸也可致此疾，王孟英提出“过逸则脾滞”，滞则少健运，脾失健运则水湿停聚生痰。治疗上多以健脾补肾、化痰醒神为主，常用六君子合黄精、黄芪、石菖蒲、远志、佩兰、炙麻黄等药，配合运动指导及运动作业布置。

3.3 肝郁化火，元神失摄 情志欠稳定，或焦虑或抑郁，贪食则心情愉悦，常见失眠欠佳，两胁闷痛或胀痛，舌红苔薄或白腻，脉弦滑。长期情绪不畅致脏腑失和，肝气不舒，血行不畅，气滞血瘀，致元神失摄，日久积滞，横犯脾胃，摄食异常，运化失健，聚生痰湿，痰湿瘀热互结。治疗上以调肝解郁、安神畅志为主，用逍遥散合百合、郁金、菖蒲、贯叶金丝桃等药，配合心理辅导及必要时的精神药物辅助。

3.4 气虚胃热，元神虚躁 轻断食或生酮饮食是脂肪肝日常饮食控制的重要方式，调整饮食期间，患者容易出现早期阶段的周身乏力、胃中灼热，精神焦躁，大便不畅等症状，此为断食后短期气血亏虚导致的元神虚躁。治疗以补益气血、清胃安神为法，用八珍汤加黄芪、黄精、玉米须、栀子、柏子仁、炒枣仁、百合等药，配合血糖、血压及心率监控，同时布置移神易志的作业治疗。

4 讨论

破解脂肪肝治疗困局，需要更加关注脂肪肝的上游病因控制。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)治疗应答不佳的问题，是肝病治疗层面的难题，更是慢性疾病治疗思路的问题。“治病必求于本”是中医治疗最重要的思路，只有控制了疾病的本原，才能有效控制疾病的临床表现。所谓难治性疾病，通常都是难以控制疾病的根本病因。糖尿病、高血压、高脂血症、脂肪肝等代谢性疾病，常规治疗方法临床效果差，治疗花费高，已经成为当今社会最为沉重的卫生经济负担。调整治疗思路，围绕疾病的上游病因进行治疗是未来提升疗效的重要思路。从脑论治脂肪肝要重点关注摄食中枢。过量进食与低体能消耗是恶劣环境下获得生存优势的重要机制，但也是当今社会发生代谢综合征的关键性内在因素。摄食中枢调控具有相对明确的调控机制，对于脂肪肝的形成具有主导作用，属于本病发生的上游因素。因此无论从治疗可行性还是疾病本身发病机制看均应作为脂肪肝干预的重要靶点。

中医药是个伟大的宝库，挖掘方向和挖掘方式是能否获取宝贵财富的关键。守正创新无疑是中医药现代发展的正确道路，然而守正不是死板继承，创新必须服务于现实需求。从高价值临床需求出发，充分使用现代科学方法对传统方法或药物进行探索验证，是获得稳定临床疗效和挖掘中医宝贵财富的重要方式。脂肪肝从脑论治理论仍然处于非常初期的探索阶段，多学科协作将是推进该理论成熟的重要方式。脂肪肝从脑论治是对目前脂肪肝论治体系的重要补充，由于食欲中枢的生理运行机制、功能失调检查、中医药调控机制等多个方面尚有大量工作需要完成，多学科协作将是推动这一理论丰富、发展与成熟的关键方式。

加强中医药治疗脂肪肝领域的理论内涵研究与多学科基础研究储备，发挥传统中医药理论应对难治性疾病的特有优势，既是保障中华民族健康的需要，也是中医药事业未来发展的必然方向[27]。脑肝同治理论或许是未来破解脂肪肝治疗困局的关键思路，但其研究尚且不够深入，需要多学科协作，以守正创新的精神，从传统中医药中挖掘新的宝藏。