终末期肝病患者肝移植围术期营养评估与管理

陆平兰，易慧敏

（中山大学附属第三医院岭南医院器官移植中心，广东 广州 510000）

营养不良指能量、蛋白质或其他营养物质摄入不足或吸收障碍导致身体组织的形态和功能受损的状态。临床上营养不良一般指蛋白质-能量营养不良（protein-energy malnutrition，PEM），即因碳水化合物、脂肪和蛋白质三大营养物质摄入不足或消耗增加造成的营养不良。它的特征是身体成分发生变化，脂肪量和/或肌肉减少［1-2］。肝脏是人体最大的和最重要的合成代谢器官，在整合碳水化合物、脂肪、蛋白质和微量元素代谢等方面发挥着至关重要的作用［3-4］。肝脏发生损伤时，机体出现不同程度的蛋白能量代谢障碍，因此，终末期肝病患者通常存在不同程度的PEM。营养不良和肌肉减少与肝移植后感染发生率、机械通气时间、停留重症监护病房（intensive care unit，ICU）和住院时间延长密切相关［5］。虽然随着外科技术改进和新型抗排斥药物应用，终末期肝病患者肝移植术后生存率显著提高，但是PEM 是肝移植患者短期和长期病死率以及移植物存活率降低的风险因素。因此，评估营养状况和管理营养不良对于改善肝移植患者的预后至关重要。

1 肝病患者营养不良的流行病学

PEM 是终末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）患者最常见的合并症［6］。终末期肝病患者在肝移植前普遍存在营养摄入量减少、蛋白质丢失、分解代谢亢进、消耗增加等问题，与肌肉减少症、门静脉高压、腹水、肝性脑病、肝肾综合征和自发性腹膜炎等多种并发症的发生密切相关。据报道，术前营养不良的发生率高达80%～100%，其中的中、重度营养不良发生率达60%～70%［6］。Pikul 等［7］使用SGA 评估肝移植患者营养状况，发现79%的肝移植患者术前存在营养不良，其中的中、重度营养不良分别为34%和26%。Ribeiro等［8］的研究也表明，肝移植患者术前及术后分别有71.4%和77.8%存在能量负平衡。手术后早期能量和蛋白质摄入量进一步减少，导致能量负平衡显著增加。使用人体测量学和标准相位角等不同方法评估，肝移植前营养不良的发生率为17.2% ～ 57.7%，肝移植后营养不良的发生率为30.8% ～ 86.4%。营养不良与肝移植术后感染发生率增加、伤口愈合不良、依耐机械通气时间、停留ICU 和住院时间延长、移植物存活率下降、受体病死率增加等密切相关。

营养不良往往是多因素的，主要原因可能是营养摄入不足、肠道吸收不良和分解代谢增加。营养摄入不足出现在多种情况下，缺锌、高血糖和促炎细胞因子水平升高引起的厌食导致能量摄入减少，低镁血症和肝硬化（liver cirrhosis，LC）自主神经病变引起的味觉改变，大量腹水和门脉高压胃肠病胃肠黏膜萎缩导致的饱腹感和胃扩张受限，腹水和肝性脑病采用低盐和低蛋白饮食，消化道出血及医源性操作前后禁食，意识状态受损导致摄入减少等［3］。吸收不良主要是门静脉高压引起的胃肠道吸收功能受损，这些患者通常伴有门静脉高压性胃肠道疾病、食管胃底静脉曲张或消化性溃疡，随疾病进展，逐渐出现如脂溶性维生素A、D、E、K 等吸收障碍、肠黏膜萎缩和机会性细菌感染［9］。此外，手术应激、胃肠道再灌注损伤、免疫抑制治疗和皮质类固醇类药物的使用导致消化功能恢复延迟和营养吸收障碍［10］。严重的肝损伤可能导致显著的代谢紊乱，尤其是在以高代谢状态异常为特征的终末期肝病患者中。终末期肝病的肝移植受者在高动力循环的情况下出现身体成分紊乱和高代谢率。碳水化合物代谢的改变导致肝脏中糖原的合成减少，从而导致蛋白质和脂肪分解增加，糖异生增加。发热、自发性腹膜炎和细菌易位无疑被认为是加速分解代谢的最常见诱因［10］。

2 肝移植围术期营养风险筛查与评估

所有准备接受肝移植的患者都应接受全面的营养评估。但由于大部分ESLD 患者存在液体潴留和水肿，导致传统的评估工具（如BMI 和人体测量学）在ESLD 患者中并不准确。通常用于营养评估的常规参数都无法完全准确评估等待肝移植（liver transplantation，LT）的ESLD 患者围术期营养不良的程度［11-12］。因此，除了通常的客观实验室标准外，还需要结合不同的工具来评估ESLD 患者的营养状况。目前常用的营养筛查与评估方法有以下几种。

2.1 营养筛查工具

2.1.1 营养风险筛查2002（NRS 2002）［13］：由欧洲肠内肠外营养学会（European Society of Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）在2002 年提出，它根据近期的体重下降、食物摄入量的减少、体重指数（body mass index，BMI）、疾病的严重程度和年龄来筛选患者。首先从是否存在BMI ＜18.5 kg/m2、体重下降、摄食减少、严重疾病状态进行初步筛查，然后根据疾病严重程度、营养状态和年龄3 个方面进行细则评分，NRS2002 评分≥3 的患者有营养不良的风险，需进一步营养评估和治疗干预，这些患者可能从营养支持中受益。而NRS2002 评分＜3 分的患者建议每周进行一次风险筛查。NRS2002 只能判断是否存在营养风险，不能判定患者是否存在营养不良及营养不良的程度。而且如果患者存在昏迷无法称重，或者由于体液积聚而体重不可靠时，其评估准确性明显下降。

2.1.2 营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）［14］包括3 个方面评估内容：BMI、体重变化、疾病所致进食量减少， BMI 分为3 级：＞20 kg/m2、18.5 ～ 20 kg/m2和＜18.5 kg/m2；将 过 去3 ～ 6 个月体重下降程度也分为3 级：＜5%、5% ～10%和＞10%；是否存在任何可能影响营养摄入超过5 d 的急性疾病。通过3 部分评分总分识别出营养不良低风险、中风险及高风险3 个风险等级。同样如果患者存在昏迷无法称重，或者由于腹水等体液积聚而体重不可靠时，其评估准确性明显下降。

2.1.3 患者主观整体评估表（ scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）［14］：包 括 体质量丢失评分、疾病状态和年龄评分、代谢应激状态评分、体格检查评分。总分0 ～35 分。分为3 个等级：营养良好（0 ～3 分）、中度营养不良（4 ～8 分），重度营养不良（≥9 分）。PG-SGA是种较为完整、复杂的营养风险筛查方法，但其评估内容多、操作费时，临床运用极为复杂。

2.1.4 皇家免费医院营养优先工具（royal free hospitalnutritional prioritizing tool，RFH-NPT）［15］：RFHNPT 通过考虑患者的营养史（非计划的体重减轻、饮食摄入、BMI）和他们目前的肝病并发症（急性肝炎、腹水、一般液体超负荷）将患者区分为低、中或高风险，此筛查工具只需不到3 min 即可完成，可供非专业人员使用。

2020 ESPEN［16］指 南 推 荐NRS-2002 和MUST用于筛查住院患者的营养不良风险。而对于肝病患者，RFH-NPT 是最优选择。

2.2 营养评估

2.2.1 BMI：为人体成分的基本参数，标准BMI 18.5 ～23.9 kg/m2。当BMI ＜18.5 kg/m2时，可直接判定为营养不良；BMI ＞28 kg/m2为肥胖。ESLD 患者常存在腹水、组织水肿等体液潴留以及少肌症的情况，单纯的BMI 评估往往不能有效识别出这类营养不良患者［17］。

2.2.2 主观综合评估（subjective global assessment，SGA）：于1987 年由Detsky 首次提出，被ESPEN 推荐作为床边营养评估的一种简单方法。传统上，该技术评估患者病史的5 个方面（6 个月的体重减轻、与通常模式相关的饮食摄入量、胃肠道症状的存在和严重程度、功能能力和代谢需求）和体格检查的4 个方面（脂肪减少三头肌皮肤皱襞，三角肌和股四头肌肌肉萎缩，水肿和骶前和足部水肿）。然后根据标准化将患者分为营养良好组和轻度、中度和重度营养不良组［18］。它的局限性似乎是主观性过强、敏感性低。随后Morgan 等［19］结合了主观和客观参数，包括根据干体重、中臂肌肉周长和饮食摄入量、BMI 测量值，设计了SGA-皇家免费医院-主观全球评估 （RFH-SGA），在肝硬化患者营养风险筛查过程中RFH-NPT 优于NRS-2002［20］。该方案提供了一种简单、可重复、有效和可预测的方法来评估LC 患者的营养状况。

2.2.3 人体测量学与实验室检查：如肱三头肌皮肤皱褶、中臂肌围、中臂围等是肝病患者的简单、快速、廉价和无创评估方法。实验室指标，如白蛋白、前白蛋白、血清转铁蛋白、视黄醇结合蛋白、血脂、肌酐身高指数、总淋巴细胞、CD8 细胞计数等也可以用于评估机体营养状态，动态观察对营养状态有较好的提示作用［3］。

2.2.4 人体影像学检测：测定肌肉减少量是目前对营养评估较客观且可重复性强的方法，目前主要基于CT 或MRI 测量第三腰椎椎体水平骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）评价肌肉量，选取第三腰椎水平截面图像，计算其中的骨骼肌横截面积之和，取其平均值除以身高的平方，即可得到第三腰椎SMI。但男性的第三腰椎SMI ≤52.4 cm2/m2或女性≤38.5 cm2/m2即存在营养不良，需要进行必要的营养补充，此方法客观、可定量，是具有应用前景的营养评估方法［21］。

2.2.5 握力：Sharma 等［22］以SGA 为标准，比较握力、三头肌皮肤皱褶和中臂肌围评估营养不良发生率，结果显示握力有更高的敏感性和特异性，三者敏感性分别为67%、60%、31%，特异性分别为95%、71%、89%，诊断准确率分别为87%、67%、71%。握力（high grip，HG）强度是评估肝硬化患者营养状况的极佳工具。

2.2.6 生物电阻抗分析 （bioelectrical impedance analysis，BIA）：BIA 测量无脂肪质量和相位角（phase angle，PA），BIA 分析获得的PA 已被作为营养状况的标记。PA 是采用原始数据电阻和容抗通过固定公式直接得出的一项评估营养状况的指标，受机体液体分布影响小。研究显示，低PA 与营养风险、住院时间和病死率之间存在显著相关性［23］。BIA 可能被认为与CT 或MRI 测量第三腰椎椎体水平的腰大肌横截面积相当，因为它可能不仅适合评估腰大肌质量，而且还适合评估腰大肌质量。2019 年ESPEN 肝病营养指南明确声明［24］，PA 和握力具有显著的预测能力，可通过BIA 测量PA 和握力来评估死亡风险。

2019 年全球领导人营养不良倡议（The Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）标准［25］的出台，进一步统一了营养不良的评定标准。GLIM最终选择5 个诊断标准，包括体重下降、低BMI、肌肉质量减少3 个表型标准和食物摄入减少/吸收障碍、疾病负担/炎症2 个病因标准。研究显示，GLIM 相较于传统的SGA，对于严重营养不良肝病患者的诊断具有较高的敏感度［26］。但最近一项针对等待肝移植患者的回顾性研究发现大多数 GLIM 组合诊断营养不良与 SGA 的一致性较差，只有PA +MELD、PA + MELD-Na、PA + Child-Pugh、握力 +Child-Pugh 诊断的营养不良与较长的住院时间独立相关［27］。因受到液体潴留增加（例如BMI）、个体肌肉与软组织之间的区分能力有限（例如BIA）、对评估者技术的强烈依赖（例如超声）和意识障碍（例如握力）的影响，使目前的评估方法在肝病患者中使用价值有限。目前推荐使用基于CT 测量第三腰椎SMI 作为肝病患者的身体成分评估的金标准。但因病情危重无法做CT 及 CT 在重复纵向评估中的局限性(例如高辐射暴露），超声、BIA、握力是可能的替代方法。

3 肝移植围术期营养管理

终末期肝病患者肝脏代谢及合成功能受损严重，普遍存在营养摄入量减少、蛋白质丢失、分解代谢亢进、消耗增加等问题，易出现营养不良相关并发症。例如伤口愈合不良、呼吸功能受损导致呼吸机依赖时间延长、感染发生率增加、延长住重症监护病房（intensive care unit，ICU）时间和住院时间，移植成本大大提高［28-29］。及时识别肝移植受者的营养不足，围术期予足够、安全、有效的营养支持对肝移植患者至关重要。

3.1 肝移植术前营养管理：肝移植受者术前因营养摄入、吸收不足及高代谢状态普通存在蛋白质-能量营养不良，与术后并发症的发生及临床预后密切相关。所以术前营养支持的首要目标是达到蛋白质和能量的目标摄入量，纠正维生素缺乏和电解质紊乱，以改善其营养状况，提高手术耐受性，减少术后并发症，改善临床预后［3，30］。2012 年1 项关于术前营养支持对腹部手术患者临床结局的多中心研究显示，在NRS 评分≥5 分的高危营养风险患者中，接受术前营养（肠外或肠内）至少7 d，可以明显减少并发症发生率和缩短术后住院时间［31］。

3.1.1 术前营养需求：LC 患者通常会比非LC 患者更早地表现出肝糖原耗竭并依靠蛋白质分解代谢进行糖异生，及时提供营养对于为蛋白质合成代谢提供代谢燃料和底物至关重要。术前营养支持的目标主要是减轻或纠正负氮平衡、纠正贫血和低蛋白血症、保护胃肠功能和肠黏膜屏障。霍枫等［32］推荐术前热量以104.6 ～ 125.5 kJ/（kg·d）为宜，氮量为0.16 ～ 0.24 g/（kg·d）；氮源宜用支链氨基酸、谷氨酰胺和精氨酸以纠正氨基酸失衡；尽量采用肠内营养，必要时可鼻饲营养。不应限制蛋白质摄入，因为这可能会加重蛋白质缺乏；适量增加蛋白质摄入可以改善氮平衡，且并不加重肝性脑病［3］。ESPEN 肝病营养指南和肝移植围术期营养支持专家共识（2021 版）推荐肝移植受者术前存在营养不良或肌肉减少症时，每日目标能量摄入为30 ～35 kcal/（kg·d）或1.3 倍静息能量消耗量，每日目标蛋白质摄入1.2 ～1.5 g /（kg·d）；肥胖患者目标能量摄入减为每日理想体重（ideal body weight，IBW）25 kcal/kg，，目标蛋白质摄入量增加至每日IBW 2.0 ～2.5 g/kg。在总的非蛋白质能量需求中，脂肪应占总能量的30%～50%；碳水化合物占总能量的50%～70%，以低聚糖和多聚糖为主，并注意监测血糖，适当补充各种维生素及微量元素。应避免摄入过多能量，过度喂养会导致肝脂肪生成、加重肝功能障碍［33］。

3.1.2 术前营养支持途径：肝移植受者营养支持途径包括口服营养补充剂 （oral nutritional supplements，ONS）、肠内营养（enteral nutrition，EN）或肠外营养（parenteralnutrition，PN）支持，不同营养方式各有优缺点。EN可促进肠蠕动，调节胃肠道激素、胰液、胆汁和肠道免疫球蛋白的分泌，维持肠道黏膜的屏障功能［34］。而长期接受全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）使肠腔内无营养底物， 胃肠道处于相对饥饿状态，黏膜缺少食物和消化道激素的刺激，导致肠绒毛发生萎缩， 肠道黏膜变薄， 破坏肠道黏膜的屏障功能和肠道菌群移位［35］。肠道黏膜屏障功能的破坏和肠道菌群移位导致接受TPN 的肝移植受者术后感染发病率明显升高［36］。

术前一般情况良好，无或轻度肝性脑病患者，在胃肠道功能、吞咽功能存在的情况下，优先经口饮食或口服营养补充剂，且夜间服用口服营养补充剂在改善全身蛋白质状态方面比白天服用更有效［37］。对存在营养不良的慢性肝病患者，确保足量的营养摄入应该是主要目标，如果仅通过经口饮食或与 ONS 结合无法满足营养需求，在排除禁忌证后可留置鼻胃管/鼻空肠管，给予管饲肠内营养［38］；在LC 患者中，EN 可以改善营养状况和肝功能，提高生存率。对于中度或重度营养不良，不能通过口服或肠内喂养获得足够热量摄入的患者，应予肠外营养加以补充［39］。

对于肝性脑病患者，传统临床认为要给予限制蛋白质的摄入可以改善肝性脑病的症状。近期研究发现LC 患者正氮平衡和蛋白质摄入的重要性，不再支持对肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）患者进行严格的蛋白质限制。Maharshi 等［40］一项前瞻性研究发现给予轻度肝性脑病患者适当的蛋白营养方案（能量30 ～35 kcal /（kg·d），植物蛋白1.0 ～1.5 g /（kg·d））干预，发现71.1%的肝性脑病患者症状和认知功能有所改善。Kato 等［41］也发现对轻度肝性脑病患者进行8 周的营养支持〔能量30 ～ 35 kcal /（kg·d）和蛋白质1.0 ～ 1.5 g /（kg·d）〕，有68.4%的患者肝性脑病症状明显改善或消失。所以肝性脑病患者无需减少蛋白质摄入，为增加耐受性和适口性，应优先选择植物蛋白和乳清蛋白，作为主要蛋白质来源。且肠内营养通常优于肠外营养，因为后者会出现败血症、液体超负荷和胆汁淤积等并发症。

3.2 肝移植术后早期营养管理：由于围术期营养不良、手术应激、激素等免疫抑制剂的使用、术后并发症、术后蛋白质分解代谢增加和禁食期，肝移植患者的营养状况会在术后即刻迅速恶化。肝移植术后早期营养可促进术后肝功能恢复及提高生存率，因此，针对肝移植术后的患者，早期进行营养需求的评估及支持非常必要。

3.2.1 术后营养需求：肝移植患者术后预测营养需求的方法通常有几种，如Harris Benedict 方程的数学公式和间接量热法。Harris Benedict 方程根据身高、体重、年龄及性别来计算健康人体基础能量消耗（basal energy expenditure，BEE）的方法。公式提供了每日能量需求的近似估计约25 kcal/kg。但在严重应激状态下，能量需求可能接近每日IBW 30 kcal/kg，蛋白质摄入量达到每日IBW 1.5 g / kg，通常可以有效纠正负氮平衡［42］。一般而言，总热量应至少提供 BEE的1.2 倍，建议采用碳水化合物和脂肪提供能量。通常，70% 的非蛋白质能量在此阶段以碳水化合物的形式提供［43］。在危重症的急性期不应每日提供超过 20 ～25 kcal/kg 能量［44］。急性期后随着移植肝功能恢复，应逐渐增加能量和蛋白质供给，以达到每日目标30 ～35 kcal/（kg·d）能量摄入和1.2 ～1.5 g /（kg·d）蛋白质摄入， 脂肪应占总能量的30%～50%，糖类占总能量的50%～70%［45］。

3.2.2 术后营养支持时机和途径：适当和及时的营养干预越来越得到临床医生的认可，术后早期肠内营养可以减少危重症患者的病死率。尽管推荐早期肠内营养，但指南中危重患者的早期肠内营养时间从24 h 到72 h 不等。然而，文献中的大多数研究将早期肠内营养定义为在初次受伤或入住ICU 后48 h 内开始［46］。

近年来大量研究表明，肝移植术后早期给予合理的营养支持能够积极改善患者的预后，其中肠内营养的优势大于肠外营养。早期肠内营养可以有效地降低终末期肝病肝移植术后早期感染并发症的发生［47］。Li 等［48］对包含1300 例肝移植患者的19 项研究进行了系统回顾分析，与TPN 相比，早期肠内营养（early enteral nutrition，EEN）降低了肝移植患者的术后感染发生率，缩短肠道通气时间、住ICU时间和住院时间，并改善术后的营养状况和加快肝功能恢复进程。Ikegami 等［49］对346 例活体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）的回顾性分析显示，48 h 内和48 h 后接受肠内营养的患者中细菌性败血症的发生率分别为5.9%和21.0%。早期肠内营养可以显着降低LDLT 后细菌性败血症的发生风险。丁利民等［50］比较了104 例行TPN 和非TPN营养支持的肝移植患者感染发生情况，结果显示TPN 较非TPN 术后2 周内细菌（47%比34%）和真菌（25%比11%）感染发生率明显下降。其中早期EN 可以明显降低深静脉导管细菌感染发生率和消化道真菌感染发生率。对于那些血流动力学不稳定需要使用血管活性药物的患者，一旦血流动力学稳定超过24 h，若没有EN 禁忌证，都应以10 ～ 20 ml/h的速度开始，并在2 ～ 3 d 内达到最大目标量［51］。一旦耐受，患者应从营养支持升级到口服饮食，在患者口服摄入能够维持充分的营养需求之前，不应停止鼻饲EN。终末期肝病患者术前长期的胃肠功能障碍，术中抗菌药物和肾上腺皮质激素的应用、缺血/再灌注损伤等，都会影响术后胃肠道功能。当口服营养或EN 无法实施，PN 应优先于不喂食，以减少并发症发生率、机械通气时间和ICU 停留时间［16］。

3.2.3 特殊营养元素的选择：Doi 等［52］对528 例肝移植受者的回顾性队列中发现在移植前阶段，55%的患者存在维生素D 缺乏。移植后维生素D 缺乏与肝移植术后较低的存活率相关，移植后维生素D 缺乏患者的 6 个月病死率为8.0%，而维生素D 充足患者的6 个月病死率为 0.63%。且移植后补充维生素D 可以降低肝移植后1 年内急性细胞排斥的发生率。对包含345 例肝移植患者的6 项研究进行了荟萃分析，益生元和益生菌（乳酸杆菌和双歧杆菌）的联合使用可有效降低肝移植患者的细菌感染发生率，缩短抗菌药物治疗时间和住院时间［53］。研究显示，肠内免疫调节饮食对术后感染并发症的影响，发现接受免疫营养的患者感染发生率要低得多［54］。一项荟萃分析纳入7 项RCT 研究，发现肝移植围术期免疫营养在降低感染并发症的风险和缩短术后住院时间有一定优势，但对术后病死率和排斥反应的发生无明显差异［55］。免疫营养的应用需要进一步的大规模和严格设计的随机对照试验验证。一项回顾性研究表明，补充支链氨基酸可以使菌血症的发生风险降低约70%［56］。但一项随机试验显示支链氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）补充并未见额外的益处［57］。所以特殊营养制剂的使用仍需进一步研究明确。

4 总 结

营养治疗应被视为临床治疗的重要辅助手段，围术期合理的营养治疗对于改善肝移植后的临床结局息息相关。正确筛选营养风险患者和进一步的精准的营养状况评估是合理的肝移植围术期营养治疗干预的先决条件。因肝病患者的液体潴留、意识障碍等影响，传统的营养评估价值有限，BIA、HG、SMI 在肝病患者中使用有一定的价值和应用前景。但需要进一步的多中心、随机临床研究验证。