聚焦健康中国行动，跨界共享医疗资源<br/>——人胰岛资源共享体系建设

聚焦健康中国行动，跨界共享医疗资源
——人胰岛资源共享体系建设

2022-03-24梁瑞王树森

实用器官移植电子杂志 2022年5期

梁瑞，王树森

（天津市第一中心医院器官移植中心，南开大学移植医学研究院，国家卫健委危重病急救医学重点实验室，天津 300192）

党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央把维护人民健康摆在更加突出的位置，在全面推进健康中国建设的光辉历程中取得了辉煌成就。人胰岛资源共享体系的建立是聚焦健康中国行动，跨界共享医疗资源的具体体现，更是得到了国家重点研发计划课题、国家自然科学基金、天津市“项目+团队”重点培养专项等国家和省市级课题项目的大力资助，这对糖尿病的研发和诊疗技术的快速发展具有重大意义，是健康中国建设的重要一环。

随着临床胰岛移植技术的逐步成熟，开展胰岛移植（包括自体胰岛移植）的单位日益增多，在治疗严重糖尿病患者的同时，研究人员也积极开展了人胰岛的相关研究，并且逐渐建立了联合研究的工作模式。迄今为止，在一些国家和地区建立了使用人胰岛资源的区域合作组织，例如美国的胰岛分配计划（integrated islet distribution program，IIDP）［1］、加拿大阿尔伯塔大学的基础研究人类胰岛分配计划［2］等，这些胰岛资源共享与分配体系为糖尿病研究提供了强大的助力，有力推动了糖尿病诊疗新技术的快速发展，具有十分重要的意义。

我国临床胰岛移植工作在近年来取得了长足的进步。在临床胰岛移植工作的基础上，2018 年在天津率先建立了我国首家人胰岛资源共享中心（human islet resource center，HIRC），旨在推进临床胰岛移植技术在我国的普及性、促进人胰岛相关的科研工作。

1 区域性胰岛制备中心的关键作用

无论是临床胰岛移植，还是胰岛科研均需要有高质量的人胰岛，所以人胰岛制备中心是这项工作的关键，但并不适合普及建设人胰岛制备实验室。首先，人胰岛制备需要在清洁级别非常高而且符合药品生产质量管理规范（good manufacturing practice of medical products，GMP）标准的实验室内进行，并且需要配备相应的专业设备，投入较高，人胰岛分离费用昂贵；其次，人胰岛制备具有技术要求高、技术学习曲线长等特点，即使是经验丰富的胰岛制备人员，仍然存在胰岛制备后因质量或数量无法达到临床移植的标准，甚至也无法满足科研用胰岛的标准，造成极大的浪费。为了规范化人胰岛制备工作流程，我国在2019 年也就临床胰岛制备技术形成了专家共识［3］，为建立区域性胰岛制备中心提供了坚实的基础。

建立区域性胰岛制备中心可以有效解决这一问题。目前在美国、加拿大以及欧洲建立了一些区域性人胰岛制备中心，通过胰岛分配、共享体系保障了人胰岛的有效利用，具有明显优势。首先，建立标准化的人胰岛制备中心，可以有效实现胰岛制备技术的优化和标准化。通过人胰岛制备中心间的学习交流，制备技术可以得到持续改进优化，从而提高胰岛制备的整体成功率。进而，持续优化的制备技术，可以更高效利用供体胰腺资源，并且根据胰腺获取地点、保存、运输等因素，选择合适的胰岛制备中心，避免因胰腺保存时间过长而造成的胰岛质量下降。

2 胰岛资源共享体系有力推动了我国临床胰岛移植发展

一般来说，用于胰岛制备的胰腺冷缺血时间不应超过12 h。但完成胰岛制备后，胰岛可以在培养液中良好存活超过72 h，并且在远距离运输过程中胰岛仍然可以保存良好的活性和功能，用于临床胰岛移植。我们在人胰岛资源共享中心的建设和实践中，已经为中山大学附属第一医院、青岛大学附属医院、湖南省益阳市中心医院、中国医科大学附属第一医院等单位共享临床级别的人胰岛。在上述医院获取合适的胰腺后转运到天津，完成胰岛制备，再转运回当地医院完成胰岛移植，获得了较好的临床移植效果。这些前期工作初步验证了人胰岛资源共享体系的可行性和先进性，为推广胰岛移植的临床应用提供了坚实的技术支持和资源基础。

3 人胰岛资源共享体系助力糖尿病科研工作

近年来，得益于人胰岛资源共享工作的开展，国际范围内对胰岛的研究进入了更加深入的阶段。传统的胰岛研究是利用细胞系、啮齿类动物以及非人灵长类动物胰岛，虽然迄今的基因编辑技术可以培育很多模型鼠，可以在机制上进行更加深入的研究，但是对于胰岛研究来讲，人胰岛研究依然是评价进一步临床转化前景的金标准。鉴于人胰岛在科研上的重要性，也导致了研究人员对人胰岛的需求大幅度上升［4］。虽然科学家从细胞系和动物胰岛中获得了大量的分子、细胞和遗传数据，揭示了胰岛内包括α 细胞、β 细胞以及δ 细胞等基因表达与功能的关系，但在研究胰岛内细胞比例、空间位置关系、激素分泌情况时却发现，人胰岛和动物胰岛存在着较大的差异。虽然人胰岛资源共享在一定程度上推进了人胰岛的研究进展，但迄今对于人胰岛的研究还仍然处于非常初期的阶段。一方面，由于人胰岛在制备后存活的时间有限，需要在短时间内完成相关的实验，不适合进行长期实验；另一方面，人胰岛制备的过程中，由于捐献者个体差异较大，并且存在胰腺缺血损伤、制备过程中的机械损伤等因素，造成了不同批次胰岛间的个体差异较大，增加了人胰岛实验的难度。此外，在利用人胰岛研究时，研究者都希望能获得更高纯度的人胰岛进行相关实验，这也给人胰岛资源共享工作提出了更高的要求。

其实，科学家们对疾病状态的人胰岛具有更浓厚的兴趣。例如糖尿病阶段、糖尿病前期阶段的人胰岛更具科研价值。但是对于这些胰岛来说，其制备技术需要进行相应的调整，才能获得质量更好的人胰岛进行后续实验。这就给人胰岛资源共享体系提出了一个新的挑战，即针对不同疾病阶段的人胰岛，建立个性化的制备技术的标准化操作流程，这项工作极为复杂。我们在天津市重点团队项目“人胰岛资源共享中心建设项目”中，经过不断调整优化消化酶的使用组合（未发表数据），得以获得高质量的糖尿病患者胰岛用于科研工作。例如前期我们通过对疾病状态人胰岛基因水平、蛋白水平的分析，明确了中国2 型糖尿病患者胰岛的主要病理学特征，即β 细胞去分化是糖尿病胰岛功能受损的重要机制［5-7］。未来我们将继续完善疾病状态人胰岛的资源共享，以期进一步助力我国糖尿病基础研究的进步。

关于人胰岛研究的另外一个贡献就是为利用干细胞诱导分化为胰岛类器官提供了“模版”，即实现胰岛类器官在细胞构成、基因表达和功能方面与人胰岛的相似性。最近关于干细胞诱导分化成胰岛的研究取得了突破性进展，多个研究组利用不同来源的干细胞，均成功在体外诱导成为胰岛类器官，并且实现了大规模体外培育，在灵长类动物移植模型［8］以及初期临床探索［9-10］中均取得了一定的进展。无疑，人胰岛的研究为这些研究提供了坚实的基础，在诱导分化方案优化、胰岛类器官评估工作中，均参照了人胰岛的关键研究数据。

4 未来人胰岛资源共享体系建设中的关键工作

未来人胰岛资源共享工作需要不断完善胰岛评估体系，获得更完善的数据，来更好地指导后续研究工作。一方面，当人胰岛共享是以临床胰岛移植为目的时，需要至少获得包括胰岛活性、纯度、胰岛评分等基本指标，同时进行胰岛素分泌能力检测（葡萄糖刺激实验）；更为重要的是，当人胰岛资源共享是以科研为目的时，需要在临床移植的质控标准上更加全面地评估胰岛信息，例如胰岛内不同内分泌细胞的比例，不同种类细胞的基因、蛋白表达情况以及功能评估，病理学检查甚至还需要有更精确的空间组学分析。