术中唤醒麻醉与传统全身麻醉下手术治疗语言功能区胶质瘤疗效的Meta分析

张坤源，廖长品，彭 磊，燕 鹏，李沛隆，李廷阳，魏芳芳

（1. 右江民族医学院研究生学院；2. 右江民族医学院附属医院神经外科；3. 百色市人民医院神经外科，广西 百色533000；4. 川北医学院研究生学院，四川 南充 637000；5. 百色市人民医院麻醉科，广西 百色 533000）

神经胶质瘤是指组织学来源为神经上皮的脑原发肿瘤，是最常见颅内原发性肿瘤，中国发病率5/10万～10/10 万，高级别恶性胶质瘤占比较高，五年生存率较低，主要高危因素有长期大剂量电离辐射［1］。早期手术是其主要治疗方式，目前已有不少研究报道与传统的全身麻醉（General anesthesia，GA）相比，唤醒麻醉（Awake anesthesia，AA）能使手术医生更精准识别大脑功能区，从而在保证最大限度切除病变组织而使功能区受到最小影响，但同时也有报道称AA 下切除胶质瘤可能具有更长的住院时间及更高的麻醉风险等，且目前术中导航等各种术中辅助手段的应用，也影响着手术效果［2］。本研究组收集了自数据库建立至2020 年2 月发表的所有关于对比术中唤醒麻醉与传统全身麻醉下手术切除语言功能区神经胶质瘤的研究，并与2018 年发表的Meta 分析［3］合并分析，与之相比新增了4 项研究，荷兰、日本各1 项［4-5］，中国2 项［6-7］，并将LU V M 等［3］研究中对ESEONU C I 等［8］的数据进行了重新整理分析，更新结论，探讨术中唤醒麻醉神经胶质瘤切除的手术效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过2名参与研究人员独立进行计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane、中国知网、维普、万方等中英文数据库，收集自数据库创立至2020年2月关于对比术中唤醒麻醉与传统全身麻醉下手术切除语言功能区神经胶质瘤的研究，按照PICO原则，检索词为：glioma、neuroepithelial tumor、cerebral glioma、awake craniotomy、awake anesthesia、direct electrical stimulation、 awakening during surgery、general anesthesia、胶质瘤、神经上皮肿瘤、脑胶质瘤、神经胶质细胞瘤、术中唤醒麻醉、清醒麻醉、清醒开颅，通过对上述检索词进行不同的组合，以尽可能得到最完整的检索方案，并对提示相关文献的参考引文进行了手动检索以防漏检。

1.2 选择标准 纳入标准：①研究内容是AA 与GA 下手术切除语言功能区胶质瘤的随机对照试验、前瞻性研究、病例对照研究；②病变位于语言功能区；③病理结果为神经胶质瘤；④文献有详细的人口统计学特征及围手术期数据，包括手术时间、术中出血量、术中癫痫发作情况、病灶切除范围、术后并发症、术后住院时间、语言功能情况、恶心呕吐、KPS 评分等；⑤研究对象为成年人。排除标准：①研究中仅包括一种麻醉方式而不涉及AA 与GA的对比；②病变位于非语言功能区；③病理结果证实为非胶质瘤；④研究对象基本信息或术后随访情况缺失；⑤同一研究机构或人员重复发表的文献；⑥文献类型是个案报道、评论、综述、会议、报纸、书籍等。

1.3 数据提取及观察指标 由2 名研究者独立浏览检索所获得文献题目及摘要，先排除明显不符合纳入标准文献，再逐一获取全文信息进一步根据纳入和排除标准进行筛选，意见不一时则由第3 名人员参与共同讨论并最终达成共识，并可通过联系原作者以解除疑惑，确保获取的数据真实、客观。所有数据都提取自文献正文及图表，观察指标包括：⑴纳入病例人口统计学特征；⑵手术情况：手术时间、出血量、术中癫痫发作情况、病灶切除范围；⑶并发症：出血、恶心呕吐、感染；⑷术后情况：术后住院时间、语言功能情况、恶心呕吐、KPS评分。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane 系统评价手册推荐的Jadad 量表对随机研究评分，总分7 分，考虑本研究难以实现盲法，将其减去剩下5分，≥2分为高质量；使用MINORS 量表对前瞻非随机对照研究评分，前8 项针对没有对照组的研究，总共12 项用于有对照组的研究，每项最高2 分，总分24 分；据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对回顾性病例对照研究评价，量表共9 星，6 星以上为高质量，由2名参与研究者独立评价纳入的文献，遇到分歧则商讨后统一。

1.5 统计学方法 由Cochrane 协作网提供的Review Manager 5.3 进行Meta 分析，先进行异质性检验，用I2表示，当I2＞50%时采用随机效应模型，否则，使用固定效应模型，然后进行结果合并。定量资料、定性资料分别采用均数差（Mean difference，MD）、比 值 比（odds ratio，OR）和95% 置 信 区 间（confidence interval，CI）描述，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过计算机检索共计检索1 026 项研究，其中英文738 篇，中文288 篇。同一研究单位或作者重复发表202 篇，无术中情况5 篇，仅涉及1 种手术麻醉方法3 篇［9-11］，其中1 篇［12］为研究术中直接电刺激定位切除幕上肿瘤，虽有提及58例患者中27例接受了AA，但最终未将其与GA 对比研究，予以排除。最终纳入13 项研究，其中前瞻性队列研究4 项，其中1 项［13］为随机对照试验，病例对照研究9 项，其中有2 项［4，14］为倾向匹配设计。文献检索流程图见图1，文献纳入情况及文献质量评价见表1。

表1 纳入文献基本情况

图1 文献检索流程

2.2 手术效果及安全性Meta分析结果

2.2.1 术中出血量 纳入文献中共有4 项研究对于两种麻醉方式下手术记录有术中出血量，各项研究间异质性检验结果为（I2=55%，P=0.08），采用随机效应模型，与GA 下手术相比，AA 下手术术中出血量更多［MD=172.02，95%CI（59.84，284.19），P=0.003］，见表2。有1 项［15］研究两组均使用了术中导航，将其去除对剩下的3 项合并分析，各项异质性检验结果为（I2=65%，P=0.06），采用随机效应模型，两组之间差异无统计学意义［MD=139.10，95%CI（−6.24，284.43），P=0.06］。

2.2.2 手术时间 8 项研究比较了两组手术时间，异质性检验结果为（I2=96%，P＜0.000 01），采用随机效应模型，Meta 分析结果显示，AA 下手术时间与GA 相比，差异无统计学意义［MD=12.27，95%CI（−15.22，39.76），P=0.38］，见表2。其中3 项研究均使用术中导航，另有1项研究GA组使用了术中导航，AA 组未用，对前3项进行合并分析，异质性检验结果为（I2=89%，P＜0.000 1），采用随机效应模型，两组差异无统计学意义［MD=26.00，95%CI（−34.66，86.67），P=0.40］。

2.2.3 术中发生癫痫情况 有5 项研究记录了术中癫痫发生情况，异质性检验结果提示各研究异质性低（I2=0%，P＜0.99），Meta 分析结果显示两组间差异无统计学意义［OR=1.43，95%CI（0.51，4.01），P=0.49］，见表2。其中有2 项研究均使用了术中导航，另3 项无术中导航等辅助，对使用术中导航的2项进行合并分析，异质性检验结果为（I2=14%，P=0.28），两组差异无统计学意义［OR=0.68，95%CI（0.17，2.79），P=0.59］。未使用术中导航的3 项异质性检验结果（I2=0%，P=0.97），两组差异无统计学意义［OR=4.07，95%CI（0.65，25.40），P=0.13］。

2.2.4 病灶切除情况 有9 项研究报道了两组病例肿瘤切除情况，其中6项报道了完全切除例数，异质性检验结果示异质性较高（I2=55%，P=0.06），分析结果显示，两组全切率差异无统计学意义［OR=1.44，95%CI（0.54，3.85），P=0.47］，见表2。其中3项研究中两组均使用术中导航，对其进行合并分析，异质性检验结果为（I2=72%，P=0.06），两组差异无统计学意义［OR=2.07，95%CI（0.29，14.86），P=0.47］。对未使用术中导航的3项合并分析，异质性检验结果为（I2=55%，P=0.11），两组差异无统计学意义［OR=1.17，95%CI（0.31，4.42），P=0.81］。

3项研究平均切除范围，异质性检验结果为（I2=81%，P=0.006），合并后分析两组平均切除率AA 组高 于GA 组［MD=21.86，95%CI（5.78，37.93），P=0.008］，见表2、图2。其中1 项两组均使用术中导航，去除后对剩下的2项合并，异质性检验结果为（I2=47%，P=0.17），采用固定效应模型，两组之间差异有统计学意义［MD=25.63，95%CI（19.53，31.74），P＜0.000 01］。

图2 AA与GA下手术治疗的平均切除范围比较

2.2.5 住院时间 共有7 项研究对比了两组术后住院时间，各项研究间异质性较大（I2=86%，P＜0.001），使用随机效应模型分析，结果提示，AA 与GA 下手术治疗神经胶质瘤后住院时间差异无统计学意义［MD=−1.91，95%CI（−3.92，0.010），P=0.06］，见表2。其中有2 项研究两组均使用了术中导航，对其进行合并分析，异质性检验结果为（I2=90%，P=0.002），两组差异无统计学意义［MD=−2.23，95%CI（−5.35，0.90），P=0.16］。对未使用术中导航的5项进行合并分析，异质性检验结果为（I2=77%，P=0.001），两组差异无统计学意义［MD=−1.81，95%CI（−4.42，0.80），P=0.17］。

表2 手术效果及安全性Meta分析结果

2.2.6 并发症发生情况 共有5项报道了感染（包括切口感染、肺部感染、尿路感染等）、癫痫发作、术后再出血等并发症。异质性检验结果为（I2=5%，P=0.38），Meta 分析结果显示，两组并发症发生率差异无统计学意义［OR=0.76，95%CI（0.40，1.44），P=0.40］，见表2。其中有3 项研究两组均使用术中导航，进行合并分析，异质性检验结果为（I2=0%，P=0.45），两组差异无统计学意义［OR=1.09，95%CI（0.47，2.53），P=0.84］。对未使用导航的2 项进行合并分析，异质性检验结果为（I2=22%，P=0.26），两组 差 异 无 统 计 学 意 义［OR=0.46，95%CI（0.17，1.29），P=0.14］。

2.2.7 术后语言及肢体功能情况 共有6 项研究对术后语言肢体运动功能情况进行了描述，其中1篇［4］描述了匹配前AA 组语言、肢体功能情况，经匹配后将术后情况分为早期轻微并发症、早期主要并发症、晚期轻微并发症、晚期主要并发症，导致无法进行数据提取。最终纳入5 项研究，Meta 分析结果显示，术后失语情况各项异质性检验结果为（I2=0%，P=0.56），采用固定效应模型，两组术后失语发生率差异无统计学意义［OR=0.75，95%CI（0.41，1.38），P=0.36］，见表2。其中2 项研究两组均使用术中导航，进行合并分析，各项异质性检验结果为（I2=0%，P=0.67），差异无统计学意义［OR=0.45，95%CI（0.13，1.55），P=0.21］。对未使用术中导航的3 项合并分析，异质性检验结果为（I2=3%，P=0.36），差异无统计学意义［OR=0.89，95%CI（0.44，1.78），P=0.74］。

术后肢体瘫痪情况各项异质性检验结果为（I2=0%，P=0.40），两组差无统计学意义异［OR=1.11，95%CI（0.60，2.08），P=0.40］，见表2。其中2 项研究中两组均使用术中导航，进行合并分析，各项异质性检验结果为（I2=0%，P=0.91），差异无统计学意义［OR=0.53，95%CI（0.11，2.50），P=0.42］。对未使用术中导航的3 项合并分析，异质性检验结果为（I2=35%，P=0.22），差异无统计学意义［OR=1.29，95%CI（0.65，2.57），P=0.47］。

2.2.8 术后恶心呕吐发生情况 共有4 项研究报道了术后恶心呕吐情况，异质性检验结果为（I2=0%，P=0.40），采用固定效应模型，AA 组术后恶心呕吐发生率更低［OR=0.15，95%CI（0.07，0.33），P＜0.000 01］，见表2、图3。其中2 项研究两组均使用术中导航，进行合并分析，各项异质性检验结果为（I2=64%，P=0.09），采用随机效应模型，差异无统计学意义［OR=0.23，95%CI（0.02，3.02），P=0.26］。对未使用术中导航的2 项合并分析，异质性检验结果为（I2=0%，P=0.79），差异有统计学意义［OR=0.16，95%CI（0.06，0.45），P=0.000 5］。

图3 AA与GA下手术治疗的术后恶心呕吐情况比较

2.2.9 术后随访KPS评分 有3 项研究记录了术后1 月KPS 评分，异质性检验结果为（I2=68%，P=0.04），采用随机效应模型，结果显示，两组术后1月KPS 评分差异无统计学意义［MD=4.40，95%CI（−4.68，−13.48），P=0.34］，见表2。其中1 项研究两组均使用术中导航，将其去除后对未使用术中导航的2 项研究进行合并，异质性检验结果为（I2=70%，P=0.07），差异无统计学意义［MD=6.29，95%CI（−11.10，23.68），P=0.48］。

有2 项研究记录了术后3 月KPS 评分，异质性检验结果为（I2=0%，P=0.81），合并结果显示，术后3月KPS 评分AA 组优于GA 组［MD=13.32，95%CI（6.32，20.32），P=0.000 2］，见表2、图4。

图4 AA与GA下手术治疗的术后3月KPS评分比较

3 讨 论

神经胶质瘤进展快、预后差，5 年病死率高，胶质瘤细胞可与肿瘤细胞周围细胞环境相互影响进一步形成信号通路从而促进适宜其生长、增殖与侵袭的肿瘤微环境的形成，有研究表明，非编码RNA在肿瘤发生、发展中起重要作用［21］，早期明确诊断并采取精准手术治疗不仅可尽早直接破坏上述环境，为放化疗争取时间，也能早期延缓病灶对周围神经核团及神经纤维传导束的侵袭与压迫，减少脑脊液循环障碍和颅内高压的发生。

我们的Meta分析全面、系统收集了AA与GA下手术治疗神经胶质瘤的证据以评价其疗效及安全性。结果提示，两组手术操作时间、术中癫痫发生情况以及病灶全切率比较，差异无统计学意义，对于平均切除范围的Meta 分析结果显示，AA 组优于GA 组，但AA 组术中出血量较GA 组更多。可能因AA 下手术对于术者团队要求更高，AA 术者更有经验或娴熟地操作，进而手术时间更短、术中失血更少、病灶切除率更高，但时间记录标准、不同研究间肿瘤位于不同功能区的比例以及胶质瘤级别不同，亦对操作时间、瘤体全切率以及术中出血量产生影响，且有些研究手术时间标准差较大，而另外一些标准差较小，也可能使得各项研究间异质性较大，此外，麻醉方式亦对术中血流动力学产生影响从而可能影响术中出血量。另一方面，有7 项研究使用了术中导航等术中辅助技术，可能增加了手术时间，同时也为更精准切除病变提供了保障。对其是否使用术中导航进行进一步分组分析发现，除未使用术中导航及术后恶心、呕吐发生情况两组差异无统计学意义外，其他结果与未进行亚组分析结果一致。因纳入研究中单独使用术中神经电生理监测较少，本文未再将其分组进行比较。值得注意的是，对比术中癫痫纳入的5项研究中仅有1项［8］出现GA 组手术中癫痫发作，将其剔除后分析显示，两组差 异 仍 无 统 计 学 意 义［OR=3.83，95%CI（0.12，18.91），P=0.10］，可能与其使用了术中电刺激有关。

关于术后情况，将各项评价指标合并后分析发现，两组术后住院时间、并发症（感染、癫痫、血栓形成、再出血）、语言肢体障碍、1 月内KPS 评分比较，差异无统计学意义，而术后恶心、呕吐和3月KPS 评分比较，AA 组优于GA 组，差异有统计学意义。陈颖东等［22］研究显示，胶质瘤术后癫痫发作与术前、术后药物预防使用情况等因素相关，纳入文献中未明确说明将预防性使用药物预防术后癫痫发作这一因素在两组中均衡，可能使得其结果受影响。术后住院时间不仅受手术效果、术后功能恢复影响，还受感染等并发症影响，此外患者本身合并基础疾病对其亦产生影响，ESEONU C I 等［8］将术前患者合并基础疾病等情况做了详细记录，且两组间无差异，结果提示，AA 组在术后恶心、呕吐发生情况、随访期间KPS 评分优于GA 组。对于语言、肢体功能的影响，两组比较提示，差异无统计学意义，进一步将是否使用术中导航分开比较，不论是均使用术中导航还是均未使用术中导航，仍然提示差异无统计学意义，这与某些研究结果不相符，可能由于针对术后语言及肢体功能的评定未按时间段记录，也未做术前术后的对比，无法获得在发病及术后随访过程中语言及肢体功能相关的动态数据，难以就此判断单纯因手术对其造成的影响程度。在ZANELLO M等［23］的研究中报道，AA 下手术术中癫痫的发生增加了住院时间，但没有影响术后远期效果，使得AA组在不增加住院时间而具有更好的术后3月KPS 评分这一分析结果更具吸引力，这也增加了对AA 下手术方式的接受。

本研究纳入的13 项原始研究中关于术后长期生活质量及生存分析较少，仅两项涉及，术后长期随访获得相关资料并进行生存分析对于肿瘤治疗效果的评判具有重要意义，有研究证明，切除范围＞98%将明显延长胶质瘤术后生存周期［24］。虽然近几十年，神经系统肿瘤的诊治取得了长足发展，但要达到脑肿瘤术后长时间较高质量生存的目标仍存在挑战，这也可能是纳入文献中涉及此方面较少的原因。多中心、大样本队列研究，长时间详实记录随访数据，建立相关网络数据共享库，或将有助于进一步评估AA 与GA 下手术治疗语言功能区胶质瘤的疗效。

此外，各项研究间对于语言功能区定义有差异，GUPTA D K等［13］、ALI M Z等［18］将其定义为双侧中央前回、优势半球角回以及颞上回，而MARTINO J等［14］纳入的研究对象中还包括了中央后回等区域，使研究间纳入病例可能存在差异。NAKAJIMA R 等［5］研究虽然得到AA 下术后随访期间KPS 评分更高的结果，但同时发现术后KPS 评分不仅受手术、术前KPS 评分及年龄影响，不同病变位置也影响了术后KPS评分。更大样本量的前瞻研究将术前肿瘤各项特性详细记录并使其均衡将有助于解决上述矛盾。

随着现代科技的发展，已衍生出多种术中辅助及监测手段，如神经电生理监测、术中神经导航、术中功能CT 或MRI 等影像导航、虚拟现实技术等，相关技术的应用不论采取唤醒麻醉还是传统的全身麻醉下切除语言功能区胶质瘤都有了更加安全的保障，一方面，定位更加精准，可以对肿瘤与皮质语言功能区毗邻关系进行标记；另一方面，可以实时监测和定位，对于术中动态了解病变切除范围具有重要意义。但同时使用上述设备也增加了麻醉及手术时间，在病灶的切除过程中，随着占位效应的逐渐解除，术中辅助及监测手段能否及时追踪相应脑功能区在空间上的移位也较难把握，从而可能影响切除范围，如何将其影响降至最低同时提高手术疗效可能将是未来的发展目标。

本项研究较2018年发表的Meta 分析［3］新增了4项研究，荷兰、日本各1项［4-5］，中国2项［6-7］，将LU V M等［3］研究中对ESEONU C I等［8］的数据进行了重新整理分析，得到的结果与之差异不大，AA下手术较GA下手术在平均切除率、术后恶心呕吐、术后3 月KPS评分更具优势，但与之不同的是AA 组术中出血较GA 更多，经逐一剔除文献检验发现导致这一不同结果的原因为新纳入的一篇文献［7］差异较大，可能与GA 较AA 具有更平稳的血压、失血量评估方式不同以及操作时间相关，另外，有部分原始数据缺失，只得通过统计学方法进行转换后分析。

由于难以实施盲法及完全随机方式分组对比AA 与GA 下手术治疗语言功能区胶质瘤的疗效与安全性，本文仅纳入了4项前瞻性队列研究，且遵循完全随机和实施盲法有困难，质量不及完全随机双盲试验，此外，AA 麻醉技术的实施、患者合并基础疾病、患者术中术后配合以及在AA 下手术者的学习曲线陡峭程度等因素，使其临床结局受到影响。将来麻醉技术的提升、术者操作技能的提升和患者对于AA 下手术的了解深入并减轻手术心理负担，可能将更加突显AA 下手术治疗语言功能区胶质瘤的优势。

4 结 论

AA 下手术治疗语言功能区神经胶质瘤较GA具有更高的平均切除范围，在术后恶心呕吐、术后3月KPS 评分更具优势，但AA 下手术对于患者情况、麻醉护理及手术团队要求更高，实际中应根据每个患者具体情况，整体评估，选择治疗方式。随着医护人员技能的提升以及患者对相关诊疗方案的了解逐渐深入，AA 下行手术治疗语言功能区神经胶质瘤将更具优势。