丙泊酚靶控输注时效应室平衡速率常数选择的药物代谢动力学模型特异性

龚 航，张顺吉，李 涛，杨雪辉，张 宇，李 鲜，李建钢*

1.曲靖市第一人民医院麻醉科，曲靖 655000；2.曲靖市第一人民医院口腔科，曲靖 655000；3.昆明医科大学药学院，昆明 650500

自哈维发现“血液循环”，静脉麻醉药输注技术的发展延续了4个世纪。直至出现高精度、便携式、微电脑控制的输注泵，人们方能将输注泵、计算机和现代药理学相结合，根据药物代谢动力学(PK)模型参数控制药物输注。 Schwilden等在1981年研制并使用PK模型驱动的开环输注系统(靶控输注，TCI)，临床医师可根据需要设置血浆质量浓度，输注速度由计算机计算并控制输注泵运行。由于药物血浆和效应之间的滞后现象，人们据此提出了效应室概念，并据此设计靶控效应室质量浓度输注[1-3]。1996年Kenny等开发了商业化的Diprifusior靶控丙泊酚输注系统。但早在20多年前，WAKELING H G等[4]即认为基于血浆效应室平衡速率常数(Ke0)拟合的效应室质量浓度具有模型特异性；而KAZAMA T等[5]则认为Ke0也具有效应特异性。

本研究设计了TCI系统，利用PK参数用于控制、模拟血浆质量浓度，PK参数结合Ke0则可控制或模拟效应室质量浓度，丙泊酚靶控输注时Ke0取值具有PK模型特异性以及潜在的人群特异性，分析不同PK参数TCI丙泊酚血浆质量浓度时Ke0是否具有模型特异性、人群特异性，并且拟合了丙泊酚的药效学模型参数。

1 资料与方法

1.1 基本资料

本研究经曲靖市第一人民医院伦理委员会(伦市一医2019-43)批准并获得所有患者的书面知情同意。募集拟于全麻下施行择期手术的患者64例，患者采用抽信封法随机分组，分别接受Schnider模型和Marsh模型靶控输注[6]血浆质量浓度，每组32例。患者纳入标准：年龄为18～60岁，术前美国麻醉医师学会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级；排除标准：神经外科手术(史)或神经肌肉疾病史，丙泊酚或脂类过敏史，肥胖[体质量指数(BMI)≥28 kg·m-2]或低体质量(BMI≤18.5 kg·m-2)，长期服用精神类药物、镇痛药物、酒精成瘾及肝肾功能异常者。

1.2 麻醉方法

所有患者入手术室前均不使用术前药。患者进入手术室后，常规经鼻导管吸氧，氧流量为3 L·min-1。开放上肢外周静脉，输注乳酸钠林格注射液(四川科伦药业股份有限公司)。用BSM-3763型日本光电监护仪常规监测心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)和桡动脉穿有创动脉血压(IBP)；根据说明书，将BISTM电极(Inc)黏贴于前额和太阳穴监测脑电双频指数(BIS)。

2组患者均设定并维持血浆靶质量浓度为4.2 μg·mL-1[7]，持续输注15 min。15 min观察期结束后，评估患者镇静深度，依次静脉推注苯磺酸顺式阿曲库铵(上海医药东英药业(江苏)有限公司)1.5 mg·kg-1，枸橼酸舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)3 μg·kg-1进行麻醉诱导，待肌松效果满意后行气管插管并机械通气。术中静脉泵注丙泊酚(西安力邦制药有限公司)、盐酸瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)维持麻醉，麻醉深度维持由麻醉主治医师根据患者生命体征和BIS值自行决定。术后根据患者需要选择静脉持续自控镇痛或镇痛药单次注射镇痛治疗。

TCI系统由Stelpump程序、RS232接口和Graseby3500泵组成。Marsh模型PK参数[6]：V1(L)=0.228×体质量(kg)，K10(min-1)=0.119，K12(min-1)=0.112，K21(min-1)=0.055，K13(min-1)=0.041 9，K31(min-1)=0.003 3；Schnider模型PK参数[8]：V1(L)= 4.27，V2(L)=18.9-0.391×(年龄-53)，V3(L)=238,Cl1=1.89+[(体质量-77)×0.045 6]+(LBM-59)×(-0.068 1)+(身高-177)×0.062 4(L·min-1)，Cl2=1.29-0.024×(年龄-53) (L·min-1)，瘦体质量为，Cl3=0.836 (L·min-1)。其中LBM为根据文献叙述的方法计算[7]；输注过程中，系统依据自带Ke0值(Marsh模型Ke0=0.291 min-1；Schnider模型Ke0=0.26 min-1)拟合效应室质量浓度。

1.3 观察指标

记录患者性别、年龄、身高和体质量，符合纳入标准后确定分组；计算LBM并据此进一步计算个体PK参数并录入TCI系统。TCI开始后每10 s测试睫毛反射并记录反射消失时间，同时记录睫毛反射消失时的BIS值以及相应的丙泊酚用量、15 min累计用量。每10 s同步下载并记录BIS值。

1.4 药效学模型分析

用非线性混合效应模型基于NONMEM软件程序(Version VI, level 1.1, GloboMax LLC, Ellicott City, MD, USA)建立丙泊酚药效学模型并估计其参数以及相应的Ke0值。药效学模型如下：

E0是无丙泊酚作用时BIS基础值，Emax是最大效应值，CE是药物效应室质量浓度，CE50是产生50%最大效应时的效应室质量浓度，γ是曲线斜率。由于血浆质量浓度随时间而变化，药物效应室分布基于血浆质量浓度，而实际非线性混合效应模型基于NONMEM软件程序计算时可假设质量浓度增加时将质量浓度内插为直线，质量浓度减少则可作为对数线性函数进行插值。因而NONMEM完全无需PK参数即可计算Ke0。

首先假设Ke0无PK模型特异性，基于实测BIS值评估药效学模型并推测Ke0值。随后，假设Ke0有PK模型特异性，再次评估药效学模型并推测各自的Ke0值。药效学估计参数包括E0、Emax、CE50、γ和Ke0。模型分析假定药效学参数[9]的个体间变异性符合对数-正态分布(lg-normal distribution)，按照下列公式描述：

θi=θT·eηi

式中i为第i个患者药效学模型参数(个体值)，θT为(几何)均值(即估计参数的群体特征值，typical value)，ηi为个体间的随机效应，NONMEM估计其分布的平均值为0，方差为ω2。用指数误差模型描述并分析残差变异性(即实测BIS-模型预测BIS的变异性)：

根据最大似然比检验[P<0.01，即自由度为1时，目标函数(Objective function)改变大于6.63]判断Ke0的PK模型特异性是否有显著性影响，用非线性混合效应回归分析计算最大似然函数；模型参数的不确定性根据方差矩阵和标准误(SEs)进行评价。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

研究共募集64例患者，其中甲状腺肿物切除术25例，附件肿物切除术12例，胃肠道肿物切除术7例，乳腺肿物切除术6例，子宫肌瘤剥除术5例，腹腔镜下胆囊切除术4例，腹腔镜下腹股沟疝修补术2例，肝脏肿物切除1例，宫颈癌根治术1例，肾囊肿去顶减压术1例。Marsh模型输注组1例患者生命体征数据丢失、Schnider组2例患者TCI数据丢失，用于最终数据分析的患者为61例。分组后的患者年龄、性别、身高、体质量和体质量指数(BMI)组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般情况

2.2 2组患者TCI丙泊酚期间不良反应比较

2组注射痛、呛咳、多语、不自主运动发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。术后24 h随访患者，未发现其他不良反应或并发症。

表2 2组患者TCI丙泊酚期间不良反应比较

2.3 2组患者各时间点血流动力学及BIS值指标的比较

2组患者各时间点血流动力学及BIS值指标比较结果显示，Marsh模型组开始TCI后，BIS下降快，而Schnider模型组则相对缓慢。给药后1～6 min Marsh模型组BIS值明显低于Schnider模型组(P<0.05)，随后2组BIS值逐渐趋向一致。见表3。TCI后期2组患者中，每组均有2例患者发生低血压收缩压下降幅度超过基础值的20%，静脉注射多巴胺提升血压。2组患者均无心动过缓。

2.4 睫毛反射消失时的主要药效学评价指标

61例患者在血浆靶质量浓度4.2 μg·mL-1的情况下均达到意识消失状态。Marsh模型组患者睫毛反射消失的平均时间为3.01 min(1.17～9 min)，较Schnider模型组的4.49 min(1.67～10.83 min)明显缩短(P<0.05)；此时，Marsh模型组丙泊酚用量显著大于Schnider模型组，BIS值显著低于Schnider模型组，但系统自带Ke0(Marsh模型0.291 min-1，Schnider模型0.26 min-1)拟合的效应室质量浓度反而是Schnider模型组大于Marsh模型组(P<0.05)。见表4。

表3 2组患者各时间点血流动力学及BIS值指标的比较

表4 睫毛反射消失时的主要药效学评价指标

2.5 药效学参数

假设Ke0无PK模型特异性时(Ke0相同)，药效学模型拟合的目标函数值14 448.721与Ke0存在PK模型特异性时的14 412.619相比，降低36.102点(卡方分布，自由度=1)等效于模型显著改善(P<0.01)。基于此，最终拟合的药效学模型参数及推测的PK模型特异性Ke0见表5。

表5 最终拟合的药效学参数

3 讨论

丙泊酚PK特征之一是进出血流不丰富组织相对较快，这使得其特别适用于TCI给药，且长期给药后输注时间敏感性半衰期也未明显增加(约为10 min)[10]。当以血浆质量浓度作为目标靶控输注时，人们发现血浆质量浓度和药物效应之间存在滞后现象，于是提出了效应室质量浓度的概念，并以此作为靶控效应室质量浓度输注的基础。但值得注意的是，靶控效应室质量浓度在输注初期需要输入负荷剂量，其大小取决于中央室容积(V1)和Ke0的大小，V1越大输入负荷剂量越大，Ke0越小输入的负荷剂量也越大。因而，PK参数和Ke0的差异均可导致负荷剂量的差别。理论上，同一个体的PK并不会因TCI所用PK模型的改变而改变。因而，WAKELING H G[4]等认为Ke0具有模型特异性。目前的临床研究结果证实：(1)不同PK参数TCI丙泊酚血浆质量浓度时，Ke0具有模型特异性；(2)由于研究人群的不同，不同PK参数TCI丙泊酚血浆质量浓度时，Ke0又具有人群特异性。

由于睫毛反射消失时，BIS较低、拟合效应室质量浓度较高的矛盾现象，本研究未能证实TCI系统自带的Ke0参数的准确性；这一结论进一步被药效学模型拟合Ke0值的模型间差异以及人群差异性所证实。推测可能原因如下：首先，Ke0的取值依赖于PK，PK估计出现偏差时，Ke0估计必然出现偏差[11]。中央室容积显然是血浆质量浓度(以及效应室质量浓度)快速上升的决定因素之一，尤其是负荷剂量开始之后的数秒之内[12]。因而PK差异必然导致Ke0的差异，也因为潜在的研究人群不同，以前临床证实的Ke0(0.63 min-1)值在本研究中也未能得到证实。其次，拟合的Ke0差异性可能与药物的输注速度有关。STRUYS M R等[13]研究发现，大剂量高速推注丙泊酚较持续快速输注后，血浆-效应室的平衡速度更快(Ke0较大)；这一发现也被NIU J等[14]的研究证实，他们用TCI给药未能证实该课题组以前基于负荷剂量推注丙泊酚得到的Ke0的准确性。MASUI K等[15]基于丙泊酚10～160 mg·kg-1·h-1(近似于本研究Marsh模型的给药速率)报告的Ke0为0.414 min-1。因此，Ke0性能下降也可能是经典PK模型猜想药物注射后、中央室瞬时均匀混合的错误的假设结果。

TCI给药常用参数有Marsh 模型和Schnider模型[16]，后者国内应用较少。2种模型V1存在巨大差异，导致TCI初期计算的负荷量差别很大[17]。70 kg成人Schnider 模型的V1固定为4.27 L，而Marsh模型V1则为15.96 L，这意味着要获得4.2 μg·mL-1血浆靶质量浓度，用Schnider 模型TCI时早期需在10～15 s内注入的负荷量为18 mg(4.27×4.2)，而后者同样时间内注入的负荷量则高达67 mg(15.96×4.2)。TCI初期丙泊酚高速注入，会导致药物效应室质量浓度上升更快，因而患者意识消失更快。研究显示，V1较大的Marsh模型自带的Ke0值预测的效应室质量浓度反而较低，这显然不符合常识。此外，BIS值理论上是脑功能和效应室质量浓度的反映，2组患者不论何种给药方式，均应在同样的BIS值意识消失，本研究显然并非如此，推测原因可能是，BIS值在意识消失之初，常存在激动现象，可能是由于给药速度的差异导致激动相的出现，并进而影响到BIS的准确记录[18-19]。

本研究还存在不足，女性比例偏高可能导致结果偏倚，但Schnider模型已充分考虑了患者的体格特性；BIS计算技术中存在滚动窗(15 s或30 s)时[20]，这提示BIS值的显示存在滞后现象，但在计算中并未考虑滞后；更完整的药效学分析应包括停药后BIS的恢复过程，但由于本研究在临床病人中施行，等待BIS恢复显然不可行。因此也提示本研究结果可能对TCI临床有所提示，但尚无法直接应用。

本研究发现，不加区分地将PK参数和来自不同文献的Ke0组合用于TCI是一种错误的做法。Ke0错误的情况下系统模拟的效应室质量浓度准确性较差，唯一的优点是与血浆质量浓度相比其与效应参数(比如BIS)的同步性更好。