参丹散结胶囊联合奥希替尼治疗Ⅳ期非小细胞肺癌临床观察

潘方舒 阙国勇

肺癌是我国发病率、死亡率最高的肿瘤[1]，其中大约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。随着药物治疗的不断发展，2021版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南将靶向治疗药物奥希替尼纳入表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变的晚期NSCLC 患者的一线治疗中[3]。但随着奥希替尼的临床广泛应用，其毒副作用逐渐展露，主要为皮肤反应（包括皮肤瘙痒、干燥、皮疹）和腹泻。临床实践表明，中医药在抗肿瘤治疗上具有独特优势[4-5]。既往实验表明，参丹散结胶囊具有健脾益气、活血祛瘀、化痰理气的功效，在治疗肿瘤方面，能明显提高治疗效果，降低化疗药物的毒副反应[6-7]。本研究观察参丹散结胶囊联合奥希替尼靶向治疗对Ⅳ期NSCLC 的疗效，以更好地指导临床用药。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集浙江省温州市中医院肿瘤科在2019 年1 月至2021 年1 月收治的80 例EGFR 基因突变型Ⅳ期NSCLC 患者的资料进行回顾性研究，根据其治疗方案分为观察组和对照组，其中观察组44例，采用参丹散结胶囊联合奥希替尼靶向治疗；对照组36 例，采用奥希替尼靶向治疗。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》伦理原则。

1.2纳入标准（1）细胞学或病理学结果提示为EGFR 基因突变的NSCLC 患者，以美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的《非小细胞肺癌TNM 分期（第八版）》为依据[8]，分期为Ⅳ期且至少有一个原发灶或转移灶双径可测量病灶（＞2cm）；（2）年龄范围为18～80 岁；（3）KPS 评分[9]（Karnofsky Performance Status，卡氏功能状态评分）在60 分以上；（4）无其他恶性肿瘤病史。

1.3排除标准（1）难以控制的其他疾病，如严重的感染、出血、肠梗阻等；（2）各种原因终止治疗的患者。

1.4治疗方法 两组患者治疗期间均未使用其他免疫制剂及中药制剂。对照组：奥希替尼（泰瑞沙，AstraZeneca AB 生产，规格：80mg×30 片，批号2101144）每次1 片，每天1 次，连续口服42d；观察组：在对照组治疗基础上，加用参丹散结胶囊（山东绿因药业有限公司生产，规格：0.4g×48 粒，批号136181101）每次6 粒，每天3 次，持续药物治疗42d。

1.5观察指标

1.5.1生活质量改善评价 采取KPS 评分[9]评价患者生存质量。提高：治疗后KPS 评分升高≥10 分；稳定：治疗后KPS 评分升高＜10 分或较治疗前降低＜10分；降低：治疗后KPS 评分降低≥10 分。生存质量总改善率=（提高例数+稳定例数）/总例数×100%。

1.5.2不良反应 比较两组皮肤反应（包括皮肤瘙痒、干燥、皮疹）和腹泻的发生率。

1.6疗效标准 根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[10]，评估患者治疗后临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4 周；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，且至少维持4 周时间；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和未达PR，或增大未达PD；疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大径之和增加≥20%，或出现新病灶。有效率=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%。

1.7统计学方法 应用SPSS 22.0 统计软件进行统计学分析，对本研究的所有资料均进行正态性检验，对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较使用独立样本t 检验，计数资料采用频数进行统计描述，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般资料比较 两组患者年龄、性别、病程等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均有可比性。见表1。

表1 两组Ⅳ期非小细胞肺癌患者一般资料比较

2.2两组患者生活质量改善评价比较 治疗后，观察组患者生活质量总改善率88.64%（39/44），对照组总改善率69.44%（25/36）。观察组治疗42d 后生活质量总改善率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组Ⅳ期非小细胞肺癌患者生活质量改善评分比较

2.3两组患者临床疗效比较 经过42d 治疗后，观察组CR 9 例，PR 21 例，有效率68.18%（30/44），对照组CR 4 例，PR 12 例，有效率44.44%（16/36）。观察组治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组Ⅳ期非小细胞肺癌患者临床疗效比较

2.4两组患者不良反应发生率比较 治疗后，观察组患者发生腹泻14 例，皮肤反应17 例，对照组患者腹泻20 例，皮肤反应22 例，观察组不良反应（腹泻、皮肤反应）发生率较对照组明显低，差异有统计学意义（χ2=4.565、4.003，P＜0.05）。

3 讨论

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位居首位[11]。手术是治疗NSCLC 最有效方法，但大约70%～75%的NSCLC 患者确诊时就已失去手术可能[2]。随着NSCLC 治疗手段不断发展，靶向治疗、免疫治疗逐渐步入人们的视野。奥希替尼是一种强效、不可逆的第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor -tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs），对NSCLC 患者的EGFR-TKI致敏突变和T790M 耐药突变均具有选择性[12]。研究表明，奥希替尼靶向治疗可以延缓疾病进展，提高患者生存率，并且改善患者生活质量[13-14]。

中医学认为，肿瘤为饮食不节、外感诸邪、七情内伤、脏腑功能紊乱等多种因素作用使机体阴阳失调，气血运行失司，痰湿郁结、气血瘀滞、火热蕴结等相互交结而成。本研究使用的参丹散结胶囊由人参、黄芪、白术、瓜蒌、半夏、全蝎、蜈蚣、鸡内金、厚朴、枳壳、郁金、丹参等制成。方中人参、黄芪补益肺脾之气，白术健脾益气，厚朴、枳壳理气行气，半夏、瓜蒌化痰散结，鸡内金健脾消食，郁金行气解郁，丹参活血祛瘀止痛，全蝎、蜈蚣相须为用，有解毒散结通络之效，全方共奏益气活血、祛瘀消痰、活血解毒之功效。人参是参丹散结胶囊中重要组成药物之一，其主要成分人参皂苷具有抑制肿瘤生长的特异性作用，包括抑制转移和血管生成，增强化疗敏感性和放疗敏感性，逆转多药耐药[15]。其可通过抑制Notch/HES1通路引起细胞凋亡，从而抑制肺癌细胞增殖[16]。有研究显示，参丹散结胶囊能提高患者NK 细胞活性，升高CD3+、CD4+、T 细胞亚群比例及CD4+/CD8+比值，增强患者的免疫功能，提高治疗有效率，并且能降低化疗的毒副作用[6，17]。本研究结果显示，参丹散结胶囊联合奥希替尼治疗组患者的临床疗效及生活质量显著高于奥希替尼单药组，而皮肤反应及腹泻的不良反应发生率显著降低。然而，具体机制需要进一步研究证明。

综上所述，参丹散结胶囊联合奥希替尼治疗IV期NSCLC，有更好的治疗效果，可降低靶向药物不良反应，提高患者生活质量。