玻璃体腔抗VEGF药物注射中两种眼压控制方法比较分析

周吕琴 姜波 王泽飞 王勇 史春生

【关键字】 眼压；康柏西普；玻璃体腔注射；前房穿刺；甘露醇

目前，我国眼内新生血管性疾病，如湿性年龄相关黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)、病理性近视脉络膜新生血管及特发性脉络膜新生血等的发病率呈逐年增加趋势。由于眼内新生血管性疾病多与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)有关，所以近年来多种抗VEGF药物得到广泛临床应用，如康柏西普、雷珠单抗及阿柏西普等[1，2]。尽管疗效得到了一致认可，但玻璃体腔注射抗VEGF制剂后所引发得患眼压短期或长期升高的问题仍未得到完全解决。

虽然玻璃体腔注射抗VEGF药物注射后早期眼压升高大多是一过性的，但仍有导致视网膜动脉血流受阻或损伤视神经的风险。有人提出采取预防性措施来控制眼压的观点，如前房穿刺及滴注甘露醇等，但仍有争议。我们观察了术前30 min静脉滴注甘露醇和术中前房穿刺术对玻璃体腔注射康柏西普后早期眼压升高的影响，现报告如下。

资料与方法

一、对象

前瞻性随机对照研究。2019年1～12月，我院收治的视网膜病变患者171例(171只眼)，所有患眼均为首次接受抗VEGF药物(康柏西普)玻璃体腔注射治疗。按照随机数字表法将每个患者分配到3个研究组：A组56例(56只眼)，男性28例，女性28例，年龄45～70岁，平均年龄(58.8±10.3)岁；B组58例(58只眼)，男性28例，女性30例，年龄50～69岁，平均年龄(59.3±9.5)岁，术中行预防性前房穿刺；C组57例(57只眼)，男性29例，女性28例，年龄48～72岁，平均年龄(59.9±11.2)岁，术前30 min行预防性250 ml甘露醇静脉滴注。

排除标准：年龄<18岁者；耳聋、痴呆、眼球震颤、青光眼、使用全身性皮质类固醇或使用类固醇滴眼液以及有眼部激素类药物注射史的患者；既往有内眼手术史者；有相关疾病及全身疾病，如高血压、糖尿病、血液病及自身免疫性疾病等。纳入标准：符合康柏西普玻璃体腔注射治疗的患者；病历信息如性别、年龄、病种、视力及各时间点眼压等完整。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，治疗方案经医院伦理委员会批准(LL2019B012)，患者及家属签署知情同意书。

二、方法

1.手术及眼压测量方法：所有患者术前均行裂隙灯显微镜、眼压、最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼底血管荧光素造影及相干光层析成像术检查，手术均由两名经验丰富的临床医生完成。注射前3 d和术后1周内抗生素滴眼液常规点眼。C组患者术前30 min给予250 ml甘露醇静脉滴注。表面麻醉后，常规消毒铺巾，采用30 G注射针，于颞下方角巩膜缘后3.5～4.0 mm处进针，垂直进针，B组患者在玻璃体腔进针后由助手用 1 ml 注射器穿刺入前房，术者再将康柏西普注射于玻璃体腔内，此时可见 1 ml 注射器中取到约 0. 05 ml房水。棉签轻压注射点1 min后，给予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后覆盖。A组仅接受玻璃体腔内注射。参照文献[3]对患眼进行眼压测量：使用 AccuPen 手持式回弹眼压计进行眼压测量，测量时患者取坐姿，在术前、术后 2 min、30 min、60 min、1 d和1周进行连续 6 次眼压测量，去掉最高值和最低值，取剩余 4 个测量值的平均值为测量结果。

三、统计学分析方法

结 果

一、组内眼压变化情况

与术前眼压比较，A组术后 2 min、30 min眼压变化差异有统计学意义(P<0.05)，术后60 min，1 d，1周眼压变化差异无统计学意义(P>0.05)；B组术后 2、30、60 min，1 d，1周眼压变化差异无统计学意义(P>0.05)；C组术后 2 min眼压变化差异有统计学意义(P<0.05)，术后30 min、60 min，1 d，1周眼压变化差异无统计学意义(P>0.05)。术后 2 min 时，A组中有15例(27%)患者注射后眼压等于或高于45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，最高达51 mmHg，C组中有2例(4%)患者注射后眼压等于或高于45 mmHg，B组中则无(见表1)。

二、组间眼压变化情况

A组在术后2 min的眼压均值为(41.04±5.84)mmHg，B组为(16.01±4.05)mmHg，C组为(32.77±3.80)mmHg，3组间差异有统计学意义(P<0.05)；术后30 min时，A组眼压低于25 mmHg 的患者占92%，B组占100%，C组占100%，此时，A组的眼压均值为(18.25±5.15)mmHg，B组为(15.31±3.08)mmHg，C组为(15.10±3.03)mmHg，3组间差异有统计学意义(P<0.05)；而3组在术前、术后60 min、1 d，1周眼压均值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。A组中术后1 d仍有2例患者眼压大于25 mmHg，给予1种降眼压药物治疗1周后，眼压恢复至术前水平。见表1。

表1 3组间各个时间点的眼压比较

三、 风险评估情况

观察B组，所有患者前房深浅均在术后1 d恢复至术前水平，3组患者均未出现前房出血、眼内感染、医源性白内障、玻璃体腔出血及全身并发症等。患者治疗后1周未有眼胀、头痛等不适症状。

讨 论

体位变化是对眼压有一点影响的。有研究认为，人仰卧位时的眼压比坐位时高约4 mmHg[4]。因此，本研究中所有患者眼压测量均采取坐位。国内外研究证实，手持式回弹眼压计的测量结果与Goldmann眼压计有很好的一致性[5]。Goldmann眼压计是眼压测量的金标准，其平均误差±0.07 kPa。但也有研究认为，回弹眼压计测量的眼压值略高于Goldmann眼压计所测量眼压[6]。为了迅速、准确测量术后患者眼压，并结合实际情况，本研究中采用了AccuPen手持式回弹眼压计。为了更好的控制前房穿刺术的放液情况，采用了术中前房放液，采用1 ml注射针作为前房穿刺器，以控制放液速度和放液量。B组术后2 min时的眼压与术前无显著差异(P=0.08)，说明此种方法有效。

眼压升高是玻璃体腔注药治疗的常见并发症。有研究发现，玻璃体腔抗VEGF药物注射治疗所引起的急性眼压升高可造成患者眼内循环障碍和短暂性无光感情况等发生[7]。大部分患眼在接受玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗后的眼压升高只是暂时过程，多在短时间内恢复至正常水平，但仍有部分患者的眼压可能会持续升高[8]。Song等[9]的研究发现，玻璃体腔雷珠单抗注射后可在短期内导致眼压增高，部分患者眼压可达51 mmHg。另有研究发现，短期和长期的眼压升高与注射次数相关，次数越多，眼压升高的风险越大[10]。为了减少影响，本研究中的患眼均为首次接收抗VEGF药物注射。Du等[11]的研究发现，玻璃体腔抗VEGF药物注射后，青光眼患者眼压的升高峰值远远高于正常眼压患者，且其眼压恢复至术前水平所需的时间明显高于正常眼压患者。

玻璃体腔内注射治疗后早期眼压升高被认为是由注药后眼内容积的改变所造成。其他的一些因素也有人进行了研究。Tseng等[12]的研究结果认为，抗VEGF制剂玻璃体腔注射后，可能是影响小梁网、葡萄膜巩膜或Schlemm管的房水引流途径，进而影响正常的房水循环，造成眼压升高。有研究认为，抗VEGF制剂玻璃体腔反复多次注射后，慢性炎症及小梁网的炎症导致房水引流障碍，导致眼压升高[13]。另外，也有研究者认为，注射器械内的硅胶颗粒可能会在多次注射后在眼球内沉积，导致房水流出受阻，造成长期高眼压[14]。当然，这有待进一步的研究验证。

国内外的一些研究已经证实，前房穿刺能够安全有效地控制玻璃体腔注药术后早期眼压升高。本研究结果中，B组患者在术后 2、30、60 min，1 d，1周眼压与术前比较，未有明显差异性改变。术后 2 min时，A组中患眼眼压≥45 mmHg的占27%，B组占0，C组占4%；30 min时，A组眼压低于25 mmHg 的患眼占92%，B组占100%，C组占100%。与前房穿刺组相比，A组术后2 min和30 min眼压均显著升高，均值达(41.04±5.84)mmHg和(18.25±5.15)mmHg。提示了前房穿刺有效控制了玻璃体腔注药术后的眼压突然升高。甘露醇是临床中控制眼压的一种常用药物。Jeong等[15]报道了1例视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusions，BRVO)继发黄斑水肿患者行抗VEGF后出现急性房角关闭，眼压高达56 mmHg ，在给予甘露醇静滴后，眼压恢复至正常水平。本研究结果中，与前房穿刺组相比，C组术后2 min眼压显著升高，均值达(32.77±3.80)mmHg。而C组在术后 30、60 min，1 d，1周眼压与术前比较，未有明显差异性改变。提示了术前甘露醇静滴可在一定程度上控制玻璃体腔注药术后的眼压骤升，并显著缩短眼压恢复至术前水平所需时间。

国内外大样本研究已经证实前房穿刺和静脉滴注甘露醇控制眼压的有效性和安全性。B组患者前房深浅均在术后1 d恢复至术前水平，3组患者均未出现前房出血、眼内感染、医源性白内障、玻璃体腔出血及全身并发症等。患者治疗后1周未有眼胀、头痛等不适症状。因此我们认为，前房穿刺术和术前30 min滴注甘露醇在玻璃体腔注射治疗术中是两种安全、有效防控短期眼压升高的方法，而前房穿刺术控制眼压的方法较术前30 min滴注甘露醇更具优势。然而，前房穿刺术和静脉滴注甘露醇确实增加了眼内炎和全身并发症的发生概率。因此，为防控玻璃体腔注药术后短期眼压升高，应根据每个患者的实际情况进行个性化选择。当然，仍需更大样本量和多中心研究对本研究结果进行进一步验证。