血清同型半胱氨酸、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白联合尿微量白蛋白对妊娠期高血压疾病患者早期肾损伤的诊断价值

张莉莉，关丫丫，张林波

(新乡医学院第三附属医院检验科，河南 新乡 453003)

妊娠期高血压疾病(hypertensive disease of pregnancy，HDP)是一种特发于妊娠期妇女的慢性疾病，多发生于妊娠20周后[1]。HDP患者主要表现为血压升高、蛋白尿、水肿等临床症状，严重者甚至会发生抽搐、昏迷[2]。近年来，HDP发病率逐年增加，成为孕产妇与围生儿死亡的主要原因之一[3]。肾脏受累是HDP最常见的并发症之一。HDP患者由于全身小动脉痉挛，导致肾小球压力长期处于较高状态，进而引起肾小球滤过膜损坏，肾脏损伤[4]。HDP肾脏损伤可导致孕妇流产、早产甚至胎儿死亡，因此，积极预防和治疗HDP患者早期肾损伤具有重要意义[5]。由于HDP患者早期肾损伤发病隐匿不易察觉，易耽误治疗时机，故寻找HDP早期肾损伤的可靠诊断指标是临床需要解决的问题[6]。血同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein，NGAL)与尿微量白蛋白(urinary microalbumin，U-mAlb)是评估肾功能的常用指标[7]。但HCY、NGAL与U-mAlb对HDP患者早期肾损伤的诊断价值尚不明确。本研究旨在通过观察HDP并发早期肾损伤患者血HCY、NGAL、U-mAlb水平变化，探讨HCY、NGAL、U-mAlb单独及联合检测对HDP早期肾损伤的诊断价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年11月至2020年7月新乡医学院第三附属医院确诊并收治的HDP患者182例为HDP组。纳入标准：(1)符合HDP诊断标准[8]；(2)年龄20～35岁；(3)孕周≥20周；(4)单胎妊娠，未合并疤痕妊娠、胎盘前置等产科复杂情况。排除标准：(1)合并恶性肿瘤或心、肝、肺等重要脏器严重功能障碍；(2)HDP以外原因导致的肾损伤；(3)合并局部或全身感染性疾病。另选择同期来本院进行产检的正常妊娠孕妇177例为正常对照组。HDP组：年龄20～35(29.68±4.59)岁，孕周20～36(28.73±1.54)周，孕次1～3(1.31±0.52)次；正常对照组：年龄21～35(28.41±4.42)岁，孕周21～36(28.59±1.67)周，孕次1～3(1.36±0.49)次。2组受试者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。参照HDP诊疗指南(2020)[8]的分级标准将182例HDP患者分为妊娠期高血压组(n=61)、子痫前期轻度组(n=59)、子痫前期重度组(n=62)。妊娠期高血压组：年龄20～33(26.32±3.21)岁，孕周20～36(27.53 ±3.26)周，孕次1～3(1.23±0.25)次；子痫前期轻度组：年龄21～35(27.21±2.13)岁，孕周22～36(29.01±3.02)周，孕次1～3(1.21±0.53)次；子痫前期重度组：年龄20～34(26.10 ±4.23)岁，孕周21～34(28.65±3.24)周，孕次1～3(1.10±0.30)次。3组患者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。根据肌酐清除率将182例HDP患者分为肾功能正常(肌酐清除率≥80 mL·min-1)组(n=88)与肾功能异常(肌酐清除率<80 mL·min-1)组(n=94)。肾功能正常组：年龄20～33(27.98±3.21)岁，孕周24～36(28.35±4.21)周，孕次1～3(1.42±0.21)次；肾功能异常组：年龄21～35(28.05±3.59)岁，孕周20～34(27.31±3.01)周，孕次1～3(1.26±0.31)次。2组患者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准，所有受试者及家属知情同意并签署知情同意。

1.2 方法HDP组患者入院第2天、正常对照组受试者入院产检当天采集5 mL空腹外周静脉血及10 mL晨尿。血液样本经TGL-16M台式高速离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)离心10 min后分离上层血清，应用AU5800全自动生物化学分析仪(美国贝克曼库尔特)，采用酶循环法检测血清中HCY水平，试剂盒购自重庆中元生物科技有限公司；采用酶联免疫分析法检测血清NGAL水平，试剂盒购自美国TSZ公司；应用乳胶增强免疫比浊法检测尿液样本中U-mAlb水平，试剂盒购自上海科华生物科技有限公司；操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 HDP组和正常对照组受试者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表1。HDP组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 HDP组和正常对照组受试者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比较

2.2 3组HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表2。子痫前期重度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于子痫前期轻度组与妊娠期高血压组，子痫前期轻度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于妊娠期高血压组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 3组HDP患者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比较

2.3 不同肾功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表3。肾功能异常组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于肾功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 不同肾功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较

2.4 血清HCY、NGAL、U-mAlb单独与联合检测对HDP早期肾损伤的诊断价值结果见图1和表4。HCY、NGAL、U-mAlb诊断HDP早期肾损伤的临界值分别为14.65 μmol·L-1、13.27 μg·L-1、87.21 mg·L-1。HCY、NGAL、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤ROC曲线下面积(area under curve，AUC)比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤的灵敏度大于NGAL，差异有统计学意义(P<0.05)；HCY、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤的灵敏度比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY检测诊断HDP早期肾功能损伤的特异度小于NGAL和U-mAlb，差异有统计学意义(P<0.05)；HCY与U-mAlb诊断HDP早期肾损伤的特异度比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY、NGAL、U-mAlb联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC、灵敏度和特异度大于HCY、NGAL、U-mAlb单独检测，差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 血清HCY、NGAL、U-mAlb单独与联合检测对HDP患者早期肾功能损伤诊断价值的ROC曲线

表4 血清HCY、NGAL和U-mAlb单独与联合检测对HDP早期肾功能损伤的诊断价值

3 讨论

HDP是临床妊娠期妇女就诊的主要原因之一，近年来HDP发病率呈逐年上升趋势[1]。HDP发病的主要病理改变为全身小动脉痉挛，动脉血压异常增高，血流灌注量减少，导致孕妇心脏、肝脏等器官和胎盘的缺血、缺氧、坏死[9]。长期高压可导致肾小球内皮细胞功能受损，因此，肾损伤已成为HDP最常见的并发症之一[10]。肾脏是调节体液平衡的重要器官，肾脏损伤可引起水钠代谢紊乱，加重高血压严重程度，进而形成恶性循环，加重孕妇与胎儿死亡风险[11-12]。因此，早期诊断并积极治疗HDP早期肾损伤对孕妇的健康和胎儿正常发育十分重要。

既往临床常用血肌酐和尿素作为检测肾功能损伤的指标，但由于肾脏具有一定代偿能力，早期肾损伤患者血肌酐与尿素变化不明显[13]。研究发现，肾小球滤过率降至正常的50%时，血肌酐与尿素才会出现轻度异常，说明血肌酐与尿素对早期肾损伤诊断的灵敏度较低，易发生漏诊，延误患者治疗时机[14]。HCY是蛋氨酸与半胱氨酸重要的中间代谢产物，正常情况下，HCY可在肾脏中相关代谢酶的作用下从体内清除。肾损伤可导致HCY代谢酶生物活性降低或丧失，引起HCY潴留，血液中HCY水平升高[15]。过多HCY可导致血管内皮细胞损伤与凋亡，动脉平滑肌细胞增生，进而影响血液灌注，加重心脑血管疾病发病率与肾损伤程度[16]。NGAL是一种来源于肝脏的全身炎症反应急性期蛋白，其对炎症反应及组织损伤具有较高敏感性。此外，NGAL对早期肾衰竭有较好的预测价值[17-18]。HDP患者血流动力学改变可引发血管内皮细胞功能障碍与炎症物质产生，导致上皮细胞损伤，最终引起NGAL水平升高[19]。白蛋白是血液中正常存在的小分子蛋白，由于近曲小管对白蛋白具有强大的重吸收能力，故而生理情况下U-mAlb水平极低[20]。唾液酸与乙酰硫酸肝素是肾小管基底膜上电荷屏障重要组成部分。肾功能损害诱导唾液酸与乙酰硫酸肝素减少，使肾小球滤过膜负电荷减少，电荷屏障功能受损，肾小球滤过膜滤过孔径增大，U-mAlb水平增加[21]。

本研究结果显示，HDP组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于正常对照组，子痫前期重度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于子痫前期轻度组与妊娠期高血压组，子痫前期轻度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于妊娠期高血压组，肾功能异常组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于肾功能正常组，这说明HDP可导致早期肾脏损伤，且血清HCY、NGAL与U-mAlb水平随高血压及肾损伤程度的增加而显著增高。本研究进一步分析发现，HCY、NGAL、U-mAlb 诊断HDP早期肾损伤的AUC分别为 0.676、0.649、0.691，灵敏度分别为77.6%、57.1%、69.4%，特异度分别64.1%、73.4%、74.4%；三者联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC为0.708，灵敏度为79.6%，特异度为77.8%。HCY、NGAL、U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的AUC比较差异无统计学意义；HCY、U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的灵敏度大于NGAL，NGAL与U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的灵敏度比较差异无统计学意义；HCY检测诊断HDP早期肾损伤的特异度小于NGAL和U-mAlb，NGAL与U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的特异度比较差异无统计学意义；HCY、NGAL、U-mAlb联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC、灵敏度和特异度显著大于HCY、NGAL、U-mAlb单独检测。这一结果说明，HCY、NGAL和U-mAlb水平对肾损伤具有一定诊断价值，HCY单独检测灵敏度最高但特异度最低，U-mAlb特异度最高但灵敏度不高，因此单独检测对早期肾损伤的诊断效能不高，三者联合检测对HDP早期肾损伤具有较高的诊断价值。

综上所述，HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著增加，且血清HCY、NGAL与U-mAlb 水平随高血压及肾损伤程度的增加而显著增高；血清HCY、NGAL与U-mAlb三者联合检测对HDP早期肾损伤具有较高的诊断价值。