阿帕替尼辅助DP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及对血清hCAP18和Pokemon表达的影响

朱 娜，胡 鑫，杨春燕

(中国人民解放军联勤保障部队庐山康复疗养中心呼吸内科，江西 九江 332000)

近年来，晚期非小细胞肺癌在我国的发病率日益增加[1-2]，且发病年龄逐渐年轻化。晚期非小细胞肺癌的致死率极高，原因可能是该病隐匿性较好，患者就医诊治时大多是晚期，因此临床常采用化疗治疗晚期非小细胞肺癌[3]。但是随着现代医学的发展，临床发现化疗的治愈率较低，急需联合其他药物提高疗效以及改善患者预后。抗癌药物的细胞毒性比较强，靶向药物因其毒副作用小、药物效率高，逐渐成为临床治疗晚期非小细胞肺癌的热点。其中，阿帕替尼是一种血管内皮生长因子-2(VEGF-2)抑制剂[4-5]，可有效抑制肺部肿瘤血管生成，具有抗肿瘤作用。非小细胞肺癌早期无明显特征，因此监测相关细胞因子水平对于非小细胞肺癌的干预治疗具有重要意义。有研究发现，人类阳离子抗菌蛋白18(hCAP18)[6]和Pokemon[7]在肿瘤患者中表达水平异常。因此，本研究采用阿帕替尼辅助DP方案治疗晚期非小细胞肺癌患者，并探讨其治疗晚期非小细胞肺癌的可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2017年2月至2018年5月于中国人民解放军联勤保障部队庐山康复疗养中心就诊并接受治疗的114例晚期非小细胞肺癌患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各57例，年龄55～75岁。2组患者的年龄、性别以及临床分期等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究已获得本院伦理委员会批准。

表1 2组患者的一般资料比较

1.2 病例选择标准

纳入标准：1)患者经医学影像学检查已确诊患有晚期非小细胞肺癌；2)白细胞计数≥4.0×109L-1，血小板计数≥80.0×109L-1；3)对治疗药物无过敏史；4)存活期>3个月，卡氏评分>60分；5)患者及其家属已签字知情同意书。

排除标准：1)患有其他恶性肿瘤和精神病；2)无法接受化疗；3)合并肝肾功能受损；4)患认知和社交障碍。

1.3 治疗方法

2组患者均给予常规监护治疗、辅助治疗，主要包括常规抗菌治疗、营养支持、内环境平衡、液体补充治疗和辅助呼吸等。化疗前服用昂丹司琼(规格：4 mg·片-1，生产厂家：山东益康药业，批号：20161229)止吐，治疗期间每周1次检查血常规、肝肾功能以及内环境电解质。在此基础上对照组给予多西他赛联合顺铂(DP方案)治疗，DP治疗前1 d口服地塞米松(规格：0.75 mg·片-1，生产厂家：厦门星鲨制药，批号：20170122)4 mg,2次·d-1，以防止体液潴留，给药期间根据患者的心电监护情况调整地塞米松用量，疗程为3 d。DP方案如下：取75 mg·m-2多西他赛(规格：20 mg/0.5 mL，生产厂家：江苏奥赛康药业股份有限公司，批号：20161228)注入250 mL 0.9%氯化钠注射液中，混匀后静脉滴注。静脉滴注顺铂(规格：6 mL∶20 mg×5瓶，生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批号：20170121)75 mg·m-2，DP疗程为21 d。观察组在常规治疗基础上给予阿帕替尼辅助DP方案，DP方案同对照组，加用甲磺酸阿帕替尼(规格：0.25 g·片-1，生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批号：20170111)850 mg，口服， 1次·d-1，疗程为21 d。

1.4 观察指标评价及检测方法

1.4.1 临床疗效

根据实体瘤疗效评价标准[8]中的晚期非小细胞肺癌疗效评价标准评价疗效。完全缓解：治疗2个疗程后，肿瘤完全消失，1个月后无新生肿瘤；部分缓解：治疗2个疗程后，肿瘤缩小一半以上，1个月后肿瘤大小无变化甚至减少；稳定：治疗2个疗程后，肿瘤增大25%以下或缩小一半以下；进展：治疗2个疗程后，肿瘤增大25%以上或出现新生肿瘤。客观缓解率(ORR)=完全缓解率+部分缓解率；疾病控制率(DCR)=客观缓解率+稳定率。

1.4.2 肿瘤标志物水平

采用全自动生化分析仪，分别于治疗前和治疗21 d 后测定2组治疗前后的肿瘤标志物水平。取患者早晨空腹后静脉血5 mL，4 ℃离心10 min(3000 r·min-1)，取上层血清通过磁微粒化学发光法(检测试剂均来自北京利德曼生化股份有限公司)测定癌胚抗原(CEA)水平。采用化学发光免疫法(检测试剂来自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)测定血清细胞角蛋白19(CYFRA21-1)和血管内皮生长因子(VEGF)水平。

1.4.3 血清hCAP18和Pokemon水平

分别于治疗前和治疗21 d后取患者早晨空腹后静脉血5 mL，4 ℃离心10 min(3000 r·min-1)，取上层血清通过酶联免疫吸附法测定血清hCAP18(检测试剂来自武汉云克隆科技股份公司)和血清Pokemon(检测试剂来自英国Abcam公司)水平。

1.4.4 远期生存情况

患者出院后随访2年：每3个月进行电话随访，每年进行医学影像学检查，若患者无法回本院复诊可进行外院随访，以达到无脱落病例。于治疗后1～2年记录2组的1年生存率以及平均生存期。

1.4.5 不良反应

比较2组治疗过程的不良反应发生情况，主要包括心脏毒性、血小板减少、肝肾功能损害、白细胞减少和胃肠道反应。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗42 d后，观察组的ORR(70.18%)和DCR(92.98%)明显高于对照组(ORR：50.88%，DCR：77.19%)，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较

2.2 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

治疗前2组CYFRA21-1、VEGF和CEA水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗21 d后2组的CYFRA21-1、VEGF以及CEA水平均较治疗前降低，且观察组较对照组降低更明显(均P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.3 2组治疗前后血清hCAP18和Pokemon水平比较

治疗前2组的血清hCAP18和Pokemon水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗21 d后2组的血清hCAP18和Pokemon水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组较对照组降低更明显(均P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清hCAP18和Pokemon水平比较

2.4 2组远期生存情况比较

治疗后观察组的平均生存期和1年生存率均明显高于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 2组远期生存情况比较

2.5 2组不良反应比较

治疗后2组心脏毒性、血小板减少、肝肾功能损害、白细胞减少和胃肠道反应的不良反应的发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应比较

3 讨论

晚期非小细胞肺癌致死率极高，已位居中国恶性肿瘤患病率第一[9]。临床上大多采用化疗治疗晚期非小细胞肺癌，但是单一使用化疗治愈率极低，因此近年来临床常采用铂类药物联用其他化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌[10]，通过协同作用加强抑制肿瘤细胞恶性增殖，提高疗效。此外，靶向治疗成为近年来临床治疗晚期非小细胞肺癌的热点，其中抗血管内皮生长因子单抗类靶向药物——阿帕替尼成为近来临床治疗晚期非小细胞肺癌的常用药物[11]。本研究采用阿帕替尼辅助多西他赛联合顺铂(DP)方案，通过多种协同作用治疗晚期非小细胞肺癌。

本研究结果显示，治疗后对照组ORR为50.88%，观察组ORR为70.18%，观察组高于对照组(P<0.05)；治疗后对照组的DCR为77.19%，观察组DCR为92.98%，观察组高于对照组(P<0.05)。这是因为多西他赛作为紫杉醇类化合物，可有效抑制恶性肿瘤细胞的增殖过程[12]；多西他赛联合顺铂可加强其抗肿瘤作用，从而显著提高晚期非小细胞肺癌的客观缓解率和疾病控制率，这一结果与杜海燕等[13]的研究一致；阿帕替尼可高选择性结合抗血管内皮生长因子，从而抑制抗血管内皮生长因子调节机体T细胞[14]，刺激人体抗肿瘤免疫反应，因此联用阿帕替尼可起到更好的抗肿瘤作用。

体内细胞因子的变化与晚期非小细胞肺癌的发生发展密切相关，其中CEA、VEGF和CYFRA21-1在晚期非小细胞肺癌中具有重要作用。CEA作为一种非特异性肿瘤相关抗原[15]，在多种恶性肿瘤组织中表达水平异常。VEGF可促进血管内皮细胞的恶性增殖[16]，促进生成肿瘤血管，加快肿瘤增殖和转移。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，在健康机体中含量极低[17]，患有癌症后人体体内CYFRA21-1水平异常增高，因此临床上采用CYFRA21-1作为肺癌诊断的常用标志物。本研究发现，治疗后2组的CEA、VEGF和CYFRA21-1水平均较治疗前明显降低，且观察组较对照组降低更明显(P<0.05)。这说明DP治疗和阿帕替尼辅助DP方案均可有效降低这3种肿瘤非特异性细胞因子水平。此外，阿帕替尼通过抑制CEA合成，抑制肿瘤细胞增殖；通过抑制VEGF表达水平，抑制肿瘤血管生成，这提示阿帕替尼可能通过不同机制协同发挥更强的抗肿瘤效果。

hCAP18作为一种特异性组织肿瘤细胞因子，可通过EGFR途径刺激肿瘤恶性增殖[18]。Pokemon与恶性肿瘤的增殖与转移也息息相关。此外，有研究[19-20]发现晚期非小细胞肺癌的血清hCAP18和Pokemon水平显著高于正常值，且血清hCAP18和Pokemon水平与病情严重程度呈正相关。本研究治疗后2组的血清hCAP18和Pokemon水平均较治疗前显著降低，且观察组较对照组降低更明显(均P<0.05)。晚期非小细胞肺癌患者治疗前后血清hCAP18和Pokemon水平变化幅度大，提示血清hCAP18和Pokemon可作为临床监测晚期非小细胞肺癌的可能性和有效性。

本研究治疗后观察组的平均生存期和1年生存率均明显高于对照组(均P<0.05)，这说明化疗可以进一步提高患者的生存率。联合治疗可能存在协同作用，从而进一步提高抗肿瘤作用，提高患者生存率。本研究治疗后2组间心脏毒性、血小板减少、肝肾功能损害、白细胞减少和胃肠道反应的发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，提示联合疗法未增加药物不良反应，具有较好的安全性。

综上所述，晚期非小细胞肺癌难以治疗，治疗过程需结合患者情况实时调整治疗方案。本研究采用阿帕替尼辅助DP方案提高治疗效果。结果发现联合治疗可能发生协同作用，增强抗肿瘤效果，可有效改善患者的临床疗效，降低肿瘤细胞因子以及血清hCAP18和Pokemon水平，提高患者的生存率。此外，阿帕替尼作为靶向药物，较小药量即可发挥显著抗肿瘤作用，联合用药并未增加药物不良反应，安全性较好。