口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤及对血清VEGF及PEDF的影响

李丽琴，谭 鑫，杨彩丽，黄爱花，程 鹏，张 莲，罗 宏

(1.长沙市第一医院a.皮肤科； b.儿科； c.检验科，长沙 410005； 2.南昌大学第一附属医院a.皮肤科； b.儿科，南昌 330006)

血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，一般在出生后1～2周发病，增生较快，前12个月为增生期[1]。口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤安全、有效,不良反应小，是治疗血管瘤的一线药物[2-3]。血管内皮生长因子(VEGF)为特异性生长因子，主要作用于血管内皮细胞，能够刺激内皮细胞增殖，还具有强烈的趋化和促分裂作用，可刺激肿瘤血管生长，在增生期血管瘤血清中的表达明显升高[4]。有研究[5-6]显示，普萘洛尔可能通过下调增生期血管瘤瘤体中VEGF的表达促进瘤体消退，然而，血管生成抑制因子(PEDF)的作用和影响却较少被关注。本研究观察增生期血管瘤患儿血清VEGF、PEDF水平的变化及与口服普萘洛尔疗效的关系，并探讨其疗效机制。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选取2019年1月至2020年6月在长沙市第一医院及南昌大学第一附属医院皮肤科、儿科收治的增生期血管瘤患儿72例(增生组)，消退期血管瘤患儿60例作为消退组，同期行健康体检的婴幼儿40例为正常对照组。增生组，年龄1个月～1岁，年龄(3.19±1.48)个月；男36例，女36例；头面部40例，颈部12例，躯干10例，四肢6例，外阴4例；消退组年龄1～3岁，平均(14.18±1.35)个月；男31例，女29例；正常对照组，年龄1个月～3岁，平均(3.58±1.51)个月；男22例，女18例。3组性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经长沙市第一医院伦理委员会批准，且患儿家长知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

纳入标准：1)所有患儿均符合2016年国际血管异常研究协会(ISSVA)制定的血管瘤相关诊断标准[7]；2)诊断为血管瘤(草莓状、海绵状、混合型)，多发和(或)瘤体直径超过2 cm，或者瘤体部位在眼、鼻、口腔、女婴乳房、外阴等部位，不适应手术及激光等有损伤性治疗的血管瘤患儿。

排除标准：患有心脏病变(传导阻滞)、气道敏感性疾病、通气困难或其他肺部疾病(尤其有哮喘者)者。

1.3 治疗方法

增生组给予普萘洛尔口服，起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，服药时心电监护，无不良反应时，年龄不足3个月患儿可选择1.0 mg·kg-1·d-1剂量，大于3个月患儿可选择1.5～2.0 mg·kg-1·d-1剂量，分2～3次口服，治疗期间定期复查血清电解质、血糖及肝肾功能，如有不良反应则及时处理，必要时停用药物。

1.4 标本采集及检测

增生期血管瘤组(治疗前，治疗后第4周、第8周、第12周)、正常对照组、消退期血管瘤组分别抽取空腹静脉血3 mL，以3000 r·kg-1速度离心10 min，取上层血清置于-20 ℃冰箱内，避免反复冻融，实验试剂选择人VEGF ELISA试剂盒(英国Abcam公司，产品编号：ab246535)和人PEDF ELISA试剂盒(英国Abcam公司，产品编号：ab222510)，以酶联免疫吸附法(ELLSA)检测血清VEGF、PEDF水平。

1.5 疗效评价

参照国际常用4级分类标准：Ⅰ级(差)，瘤体缩小<25%；Ⅱ级(中)，瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级(好)，瘤体体积缩小51%～75%；Ⅳ级(优)，瘤体缩小76%～100%[8]。有效率=(Ⅲ级+Ⅳ级)例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 增生组疗效

治疗12周时，增生组治疗总有效率为93.06%，见表1。

表1 增生组治疗12周时的临床疗效 n(%)

2.2 3组患儿血清VEGF、PEDF水平比较

治疗前，增生组血清VEGF水平高于正常对照组及消退期组(P<0.05)，血清PEDF水平低于正常对照组及消退期组(P<0.05)。见表2。

表2 3组患儿血清VEGF、PEDF水平比较

2.3 增生组治疗前后血清VEGF、PEDF水平变化

增生组治疗前、治疗4周、治疗8周、治疗12周，血清VEGF水平依次降低(P<0.05)，血清PEDF水平依次升高(P<0.05)。治疗12周时血清VEGF水平较治疗前下降(296.64±72.91)pg·mL-1、血清PEDF上升(7.61±1.43)μg·mL-1。见表3。

表3 增生组治疗前后血清VEGF、PEDF水平比较

2.4 增生组治疗12周时血清VEGF下降水平、PEDF上升水平与疗效的相关性分析

Spearman等级相关性分析结果显示，增生组治疗12周时血清VEGF下降水平与疗效呈正相关(r=0.489，P<0.05)，血清PEDF上升水平与疗效呈正相关(r=0.380，P<0.05)。

2.5 增生组治疗12周时血清VEGF下降水平与PEDF上升水平的相关性分析

Pearson相关性分析结果显示，增生组患儿治疗12周血清VEGF下降水平与PEDF上升水平呈正相关(r=0.369，P<0.05)。见图1。

图1 治疗12周时增生组血清VEGF下降水平与PEDF上升水平的相关性分析

3 讨论

血管瘤对患儿的美容及心理影响较大，尤其发生在重要解剖部位(如面部、乳房、关节、外阴等)的增生期血管瘤，甚至会引起功能障碍，因此需要早期干预治疗。本研究使用普萘洛尔治疗72例增生期血管瘤患儿，治疗总有效率为93.06%，疗效显著。

有研究[9-10]表明，VEGF的表达与血管瘤发病关系密切，增生期血管瘤患者血清及组织中VEGF表达均明显升高。笔者的既往研究[6]也提示，口服普萘洛尔治疗增生期血管瘤的机制可能是下调患者血清VEGF水平。PEDF为重要的抗肿瘤因子，可通过促进细胞凋亡、减少肿瘤细胞侵袭及转移、抑制血管新生等多种机制抑制肿瘤生长，还可通过水解血管内皮生长因子受体-1的蛋白抑制血管增生，且在血管瘤发展过程中，PEDF水平升高可抑制VEGF表达[11-12]。本研究结果显示，增生组患儿血清VEGF水平高于正常对照组、消退组，血清PEDF水平低于正常对照组、消退瘤组，提示VEGF、PEDF与血管瘤疾病进展有关。增生组口服普萘洛尔治疗前、治疗4周、治疗8周、治疗12周血清VEGF逐渐降低，血清PEDF水平逐渐升高，提示，普萘洛尔治疗血管瘤疗效显著，可能与血清VEGF水平下调、PEDF水平升高有关,这与周昱川等[13]的研究结果一致。

本研究结果还显示，增生组治疗12周血清VEGF下降水平与疗效呈正相关(r=0.489，P<0.05)，血清PEDF上升水平与疗效呈正相关(r=0.380，P<0.05)；增生组治疗前与治疗12周时血清VEGF下降水平与PEDF上升水平呈正相关(r=0.369，P<0.05)。提示，血清VEGF下降水平和血清PEDF上升水平可能反映口服普萘洛尔治疗增生期血管瘤患儿的疗效，且血清VEGF下降的水平与PEDF水平上升的水平可能存在相关性。进而推测，口服普萘洛尔可能通过上调患儿PEDF水平，降低患儿VEGF水平，抑制血管瘤瘤体生长，促进瘤体消退。

虽然本研究发现PEDF上调水平与疗效等级具有正相关性，但仍需扩大病例数同时从PEDF核酸水平进行研究，观察其他抑血管形成因子及促血管形成因子间的相互作用，从而对普萘洛尔治疗增生期血管瘤的作用机制做更全面的评估。