舌下含服脱敏剂对儿童咳嗽变异性哮喘的疗效研究

马冬均 卢俊 王蓉梅 张静

摘要： 目的：探讨粉尘螨舌下免疫治疗（SLIT）对于粉尘螨过敏咳嗽变异性哮喘的治疗机理及临床疗效的作用。 方法：选取粉尘螨过敏的咳嗽变异性哮喘56例初始治疗者，随机分为治疗组和对照组，观察咳嗽症状评分、治疗组治疗前、治疗后12个月总IgE、粉尘螨特异性IgE（sJgE）、粉尘螨特异性IgG4（sJgG4），治疗前及治疗后1、2、6、12个月呼出气一氧化氮（FeNO）及复发性，同期记录不良反应。通过收集的数据进行统计分析，探讨SLIT对于儿童咳嗽变异性哮喘的治疗机理及临床疗效。结果：两组患儿于治疗前、治疗后1、2个月咳嗽症状评分无明显差异性（P>0.05），治疗后6、12个月治疗组评分低于对照组，两组统计学差异明显（P<0.05）;两组治疗前与治疗后1、2、6、12个月统计学均存在明显差异性（P<0.05）。治疗前与治疗后12个月时血清总IgE、尘螨特异性IgE结果统计学无明显差异性（P>0.05）;治疗后12个月时尘螨特异性IgG4高于治疗前，统计学差异明显（P<0.05）;治疗组与对照组治疗前及治疗后1、2、6、12个月FeNO结果统计学均存在明显差异性（P<0.05）;组間比较治疗后1、2个月FeNO统计学无明显差异（P>0.05），6、12个月治疗组FeNO低于对照组，统计学差异明显（P<0.05）;治疗组治疗期间2人次复发，对照组11人次复发，两组复发人次统计学差异明显（P<0.05）;两组均为出现严重不良反应，仅治疗组有3名患儿出现轻度荨麻疹。结果：SLIT对儿童咳嗽变异性哮喘疗效显著，尤其适用于儿童，FeNO对儿童咳嗽变异性哮喘的评估、疗效判定具有独特的优势，值得推广。

关键词：舌下免疫治疗;咳嗽变异性哮喘;粉尘螨sIgE; 粉尘螨sIgG4;呼出气一氧化氮

【中图分类号】R256.12 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）03--02

儿童支气管哮喘近来明显增加，约每10年增长50%[1]，已成为儿童最常见的慢性呼吸系统疾病，咳嗽变异性哮喘这一特殊类型的哮喘也随之增加明显，目前为儿童慢性咳嗽的最主要的病因[2]，临床上以吸入糖皮质激素为基础的治疗取得良好的效果，但具体疗程不明确，停药后部分患儿病情反复，患儿家长不易接受，给临床规范治疗带来很多困难。本研究对尘螨过敏的咳嗽变异性哮喘患儿，在常规药物治疗的基础上加用舌下含服标准化粉尘螨滴剂 （浙江我武生物科技股份有限公司畅迪 ） ，观察其临床疗效及安全性，现汇报如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料 对我院2018年3月至2020年4月咳喘诊治科门诊收治的咳嗽变异性哮喘患儿作为研究对象，均符合中华医学会儿科学分会呼吸学组、《中华儿科杂志》编辑委员会制定的儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）中儿童咳嗽变异性哮喘诊断标准[3]。其中血清总IgE>200KU/L且尘螨特异性IgE>3.5KU/L者56名，年龄为6岁3月～11岁5月，随机分为治疗组30名和对照组26名，两组性别、年龄及病情无差异性，本研究经过我院伦理委员会审批通过，两组患儿监护人对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患儿均按照儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）[3]治疗方案，治疗初期给与吸入沙美特罗/替卡松100/50ug（葛兰素史克公司），一日两次，储雾罐辅助吸入硫酸沙丁胺醇气雾剂100ug/喷，一次一喷，一日两次，两周后停用沙丁胺醇气雾剂，继续规范吸入沙美特罗/替卡松共8周，若停止治疗后复发，则重新沙美特罗/替卡松治疗8周，必要时使用硫酸沙丁胺醇气雾剂。治疗组在开始治疗后2周，联合给予标准化粉尘螨滴剂，第1周使用畅迪1号 （ 粉尘螨变应原活性蛋白浓度为1μg/ml），第 2 周使用畅迪 2 号 （ 粉尘螨变应原活性蛋白浓度为10μg/ml），第 3 周使用畅迪 3 号 （ 尘螨变应原活性蛋白浓度为100μg/ml），畅迪1、2、3号每周7 d的剂量依次为 1、2、3、4、6、8、10 滴。第4周使用畅迪4号（粉尘螨变应原活性蛋白浓度333μg/ml），1次/d，3滴/次。中途如停服4周以上则要从最初开始重新服用。治疗中患儿若出现严重的局部、全身反应，则停止治疗或减少剂量。持续治疗1年。

1.3观察指标

1.3.1咳嗽症状积分：根据《咳嗽的诊断与治疗指南（2015 版）》[4]标准，日夜间咳嗽症状积分均分为4级，其中日间咳嗽症状积分为：无咳嗽计0分，偶有短暂咳嗽计1分，频繁咳嗽，轻度影响日常活动计2分，频繁咳嗽，严重影响日常活动计3分;夜间咳嗽症状积分为：无咳嗽计0分，入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽1分，因咳嗽轻度影响夜间睡眠计2分，因咳嗽严重影响夜间睡眠计3分。观察日夜间咳嗽积分总和。

1.3.2 两组治疗前与治疗后6、12个月血清总IgE、尘螨特异性IgE（采用瑞典immunoCAP250

体外检测系统检测）、粉尘螨特异性IgG4（采用ADVIA Centaur Immunoassay检测系统）的检测数据。

1.3.3 两组治疗前及治疗后1、2、6、12个月FeNO（采用无锡市尚沃医疗电子股份有限公司生产的纳库仑呼气分析仪）的检测数据。

1.3.4 复发性：观察治疗期间两组患儿咳嗽变异性哮喘的复发结果。

1.3.5 安全性：观察治疗随访期间不良反应。

1.4 统计方法 应用 SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示两组间比较采用独立样本 t 检验，组内比较采用配对 t 检验;计数资料分析采用χ2 检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1咳嗽症状评分

两组患儿间于治疗前、治疗后1、2个月咳嗽症状评分无明显差异性（P>0.05），治疗后6、12个月治疗组评分低于对照组，两组统计学差异明显（P<0.05）;两组治疗前与治疗后1、2、6、12个月统计学均存在明显差异性（P<0.05）（表1）。

2.2血清总IgE、尘螨特异性IgE 、尘螨特异性IgG4

治疗组治疗前与治疗后12个月时血清总IgE、尘螨特异性IgE结果统计学无明显差异性（P>0.05）;治疗组治疗后12个月时尘螨特异性IgG4高于治疗前，统计学差异明显（P<0.05）（表2）。对照组治疗前后总IgE、sIgE、sIgG4结果统计学无差异。

2.3 FeNO

治疗组与对照组治疗前及治疗后1、2、6、12个月FeNO结果统计学均存在明显差异性（P<0.05）;组间比较治疗后1、2个月FeNO统计学无明显差异（P>0.05），6、12个月治疗组FeNO低于对照组，统计学差异明显（P<0.05）（表3）。

2.4 复发性

治疗组治疗期间2人次复发，对照组11人次复发，两组复发人次统計学差异明显（P<0.05）。

2.5 安全性

两组均未出现严重不了反应，仅治疗组有3名患儿接受治疗期间出现轻度荨麻疹，给与氯雷他定治疗后恢复。

3. 讨论

儿童咳嗽变异性哮喘的治疗目前主要是基于吸入糖皮质激素为基础的个体化治疗，随着我国儿童慢性咳嗽指南的发布及推广，广大儿科医生对于该病的诊治有了明显的提高，但对于这一特殊类型的哮喘，吸入糖皮质激素的具体疗程存在争议，导致该病的复发性相对较高。由于儿童支气管哮喘绝大多数为I型速发型变态反应，近年对于过敏原较为明确的支气管哮喘患儿的特异性免疫治疗研究较多，但其作用机理尚未完全明确。本研究针对粉尘螨导致的咳嗽变异性哮喘在规范吸入糖皮质激素治疗的基础上联合舌下含服标准化粉尘螨滴剂治疗12个月，结果显示在临床症状、病情反复方面均有较好的临床效果。

舌下免疫治疗的机制近年来研究较多，普遍认为可能与皮下注射免疫治疗机理相似，诱导产生保护性抗体 IgG4，从而降低体内特异性 IgE 的水平，调节的TH1/TH2的平衡。有学者研究发现舌下免疫治疗还能降低患者皮肤黏膜局部炎症效应细胞的募集和活性[5]。有报道显示过敏性哮喘和变应性鼻炎患者经1～2年的特异性免疫治疗后，其血清粉尘螨sIgG4显著增高，而此时血清粉尘螨sIgE无显著变化[6]，一般SLIT进行2～3年后sIgE才会逐渐缓慢降低[7]，至于患者对变应原的敏感性得到改善可能需要更长时间的治疗[8]。本研究也显示对于咳嗽变异性哮喘患儿给予舌下含服标准化粉尘螨滴剂脱敏治疗后12个月特异性IgG4较治疗前m明显升高，总IgE、粉尘螨sIgE较治疗前比较无明显差异。本研究显示治疗组病情复发人次明显低于对照组，并且未出现明显不良反应，也显示SLIT通过特异性免疫治疗诱导产生sIgG4，阻断过敏反应，可以达到较长期的临床疗效。

一氧化氮是机体气道上皮细胞产生的一种生物调节因子，气道在过敏原刺激下，诱导型一氧化氮合酶表达增加，致气道内的一氧化氮增加，目前FeNO被认为是气道Ⅱ型炎症的重要生物标志物。Alving 等 [9]于1993年首次发现哮喘患者 FeNO 水平显著高于健康对照组，此后利用FeNO 反应气道炎症这一种检测手段被逐渐应用于临床。美国胸科协会（ATS）[10]发表了FeNO检测的标准规程，确定了不同年龄段FeNO的参考区间，大大推动了FeNO 作为气道炎症指标的临床应用价值。我国近年来FeNO技术也在临床得到广泛使用，发布了儿童呼出气一氧化氮检测及临床应用专家共识（2021版）[11]，笔者也参与了中国6～18岁学龄儿童与青少年呼出气一氧化氮正常值的多中心研究[12]。本研究发现治疗组与对照组FeNO结果治疗后与治疗前比较明显降低，为临床判断咳嗽变异性哮喘很好的观察指标，治疗组6、12个月后FeNO结果明显低于对照组，显示出可以作为特异性免疫治疗疗效的判定指标的价值。因为儿童咳嗽变异性哮喘肺功能指标常常处于正常范围，规范、长期FeNO的检测可能有更好的价值，是否可以作为病情复发的预测指标还需要进一步的研究。

综上所述，儿童免疫系统发育尚未成熟，免疫治疗效果可能优于成人，对于过敏原明确的患儿提早给予特异性免疫治疗达到对变应原的免疫力，可以很好的改善患儿的过敏症状，甚至可以改变过敏性疾病的发展。舌下含服脱敏这一安全、有效、便利的治疗方法尤其适合儿童，值得在儿科大力推广。因为儿童群体的特殊性，肺功能检测配合欠佳，而呼出气一氧化氮测定无创、简单、可重复性好，显示出在儿童呼吸系统过敏性疾病应用方面的良好前景。

参考文献：

[1]刘传合， 洪建国， 等. 中国16城市儿童哮喘患病率20年对比研究. 中国实用儿科杂志， 2015;30（8）： 596-600.

[2]中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组，《中华儿科杂志》编辑委员会.中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013 年 修 订）[J]. 中 华 儿 科 杂 志，2014，52（3）：184-188.

[3]中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）中华儿科杂志，2016，54 （3）： 167-181.

[4]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 . 咳嗽的诊断与治疗指南 （2015 版）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2016，39（5）：327-328.

[5] 田媛，刘慧峰，王效军，等. 舌下脱敏治疗对变应性鼻炎患者 Th17/Treg 免疫平衡的影响[J]. 中国耳鼻喉头颈外科，2016，23（6）：341-344.

[6] Allergenimm unotherapy：therapeuticvaccinesforallergicdis.eases.Geneva：January27—29 1997. Allergy，1998，53（44 supp1）：1—42.

[7]WachholzPA，Durham SR.Mechanismsofimmunotherapy：IgG revisited.CurrOpinAllergyClinImmunol，2004，4：313 318.

[8] BaheecilerNN ，Arikan C，TaylorA ，eta1. Impactofsublin-gum imm unotherapy on specific antibody levels in asthmatic  childrenallergictohousedustmites.IntArchAllergyImmunol，2005，136：287294.

[9] Alving K.，Weitzberg E.，Lundberg J.M.. Increased amount of nitricoxide in exhaled air of asthmatics[J]. Eur Respir J，1993，6（9）： 1368-1370.

[10] Silkoff P.E.. ATS Workshop Proceedings ： exhaled nitric oxide and nitric oxide oxidative metabolism in exhaled breath condensate ： executive summary[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine，2006，173（7）：811-813.

[11] 中華医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组.儿童呼出器一氧化氮检测及临床应用专家共识（2021版）[J]. 中华实用儿科临床杂志，2021，36（6）：417-423.

[12] 张皓，等. 中国6～18岁学龄儿童与青少年呼出气一氧化氮正常值的多中心研究. 中华实用儿科临床杂志，2020，35（21）：1618-1623。

作者简介：马冬均，性别：男，1973年，籍贯（省市）：新疆乌鲁木齐，民族：汉族，，学历：大学，乌鲁木齐市儿童医院，咳喘诊治中心，主任医师 硕士研究生导师，研究方向：儿童呼吸与变态应性疾病临床及基础研究

基金项目：乌鲁木齐市科技局资助项目（Y161310017）

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