血管生成素样蛋白在脂质代谢和心血管疾病中功能和机制的研究进展

王俊芳

摘要：血管生成素样蛋白是近年来新发现的一种分泌性糖蛋白，其结构与血管生成素相似，但不能与血管生成素的酪氨酸激酶受体结合，表明血管生成素样蛋白家族具有不同的功能。迄今为止，血管生成素样蛋白家族已经发现了血管生成素样蛋白1～血管生成素样蛋白8的8个家族成员。虽然它们有相似的结构，但有不同的生理功能。血管生成素样蛋白3、血管生成素样蛋白4和血管生成素样蛋白8通过抑制脂蛋白脂肪酶活性参与三酰甘油代谢的调节，这被认为与脂质代谢密切相关。

关键词：血管生成素样蛋白;脂质代谢;心血管疾病;功能机制

【中图分类号】R543 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）05--01

1血管生成素样蛋白

血管生成素样蛋白因其结构类似于血管生成素而得名。这些成员包括几个常见的结构域，包括氨基末端（N-末端）信号肽、N-末端螺旋结构域（CCD）、羧基末端（C-末端）纤维蛋白样结构域（FLD）和连接区。血管生成素样蛋白8因缺乏FLD而被认为是血管生成素样蛋白家族的非典型成员。虽然它们有一个共同的结构，但这八个家族成员具有不同的生理功能，在血管生成、干细胞扩张、炎症、组织重塑和脂质代谢中发挥着不同的作用。血管生成素样蛋白3、血管生成素样蛋白4和血管生成素样蛋白8参与脂质代谢。

血管生成素样蛋白3由七个外显子组成，其中四个位于C末端，编码FLD。血管生成素样蛋白3的N端CCD中保存的12个氨基酸的共同序列与血管生成素样蛋白4高度同源。血管生成素样蛋白3在C端FLD和N端CCD区域之间的连接区域被切割。裂解后释放的CCD片段抑制脂蛋白脂肪酶，导致血浆三酰甘油水平升高。血管生成素样蛋白3以全长和截短形式在血浆中循环。与全长血管生成素样蛋白3相比，N端结构域的释放能有效抑制脂蛋白脂肪酶活性。血管生成素样蛋白3仅在人类的肝脏和小鼠的肝、肺和肾中表达。

血管生成素样蛋白4由406个氨基酸组成，在人类进化中高度保守。血管生成素样蛋白4是与血管生成素样蛋白3和血管生成素样蛋白8不同的同源寡聚体。全长血管生成素样蛋白4（f-血管生成素样蛋白4）被多个前蛋白转化酶（PC）切割并释放C-末端FLD以产生N-末端（N-血管生成素样蛋白4）和C-末端（C-血管生成素样蛋白4）。只有f-血管生成素样蛋白4和n-血管生成素样蛋白4抑制与脂质代谢有关的脂蛋白脂肪酶，C-血管生成素样蛋白4主要与血管生成有关。循环中血管生成素样蛋白4的全长形式和截短形式可能是组织特异性的。

2血管生成素样蛋白在脂质代谢中的作用机制

血管生成素样蛋白3、血管生成素样蛋白4和血管生成素样蛋白8在脂质转运和代谢中起重要效果。在人类和小鼠中，血管生成素样蛋白3缺乏导致血浆三酰甘油和胆固醇水平降低。在小鼠中，血管生成素样蛋白4缺乏症与血管生成素样蛋白3缺乏症具有相同的效果。在人类中，血管生成素样蛋白4序列变化仅与血浆三酰甘油水平降低有关。血管生成素样蛋白3和血管生成素样蛋白4都催化水解酶脂蛋白脂肪酶结构域的扩张，导致脂蛋白脂肪酶二聚体分解为非活性脂蛋白脂肪酶单体。在体外，血管生成素样蛋白4比血管生成素样蛋白3更有用。血管生成素样蛋白3仅受食物摄入的适度调理。血管生成素样蛋白3调理喂养期间三酰甘油向脂肪组织的转移，但没有直接依据支撑这一观点。缺乏血管生成素样蛋白3的小鼠的脂蛋白脂肪酶活性添加，重组血管生成素样蛋白3在体外按捺脂蛋白脂肪酶，标明血管生成素样蛋白3经过可逆按捺脂蛋白脂肪酶活性而添加血浆三酰甘油水平，但缺乏血管生成素样蛋白3的小鼠的脂蛋白脂肪酶活性没有显著添加。禁食期间，脂肪组织中血管生成素样蛋白4的表达水平添加，促进活性脂蛋白脂肪酶二聚体不可逆地转化为非活性单体，然后按捺脂蛋白脂肪酶活性，阻挠循环脂蛋白吸收脂肪酸;喂养后，血管生成素样蛋白4的表达水平降低，可降低脂蛋白脂肪酶的按捺效果，促进脂肪组织对膳食脂质的吸收;除了禁食，运动期间非运动骨骼肌中也会诱导血管生成素样蛋白4。据估测，血浆三酰甘油可以作为能量来源转移到运动肌肉中。研讨标明，按捺脂蛋白脂肪酶需求寡聚而不是切割血管生成素样蛋白4，后者起同源寡聚体的效果。

重组腺病毒在小鼠肝脏中过度表达血管生成素样蛋白8蛋白可添加血浆三酰甘油和非酯化脂肪酸水平，并以剂量依赖性办法按捺脂蛋白脂肪酶活性。血管生成素样蛋白8非同义序列骤变可降低血管生成素样蛋白3mRNA介导的细胞失活，导致血浆LDL-C和HDL-C水平升高;血管生成素样蛋白8在进食期间上调，在禁食期间受到按捺，标明其在餐后三酰甘油脂肪酸向脂肪组织的转运中发挥效果。腺病毒介导的血管生成素样蛋白8在野生型小鼠肝脏中的过度表达标明血浆三酰甘油水平添加，但在缺乏血管生成素样蛋白3的小鼠中，三酰甘油没有添加，这标明血管生成素样蛋白8本身可能不灵活;血管生成素样蛋白3和血管生成素样蛋白8的一起表达可提高血浆三酰甘油水平。血管生成素样蛋白3和血管生成素样蛋白8可在表达它们的小鼠血浆或细胞培养基中一起免疫沉淀。这些研讨标明，血管生成素样蛋白8和血管生成素样蛋白3一起调理脂质代谢。

3血管生成素样蛋白的药理学靶向性

在抗前蛋白转化酶枯草杆菌素/Kexin9单克隆抗体的研讨及其临床广泛应用的布景下，抗血管生成素样蛋白3的两种策略在纠正血脂水平方面显示出良好的远景。在不同的小鼠模型中，血管生成素样蛋白3的反义寡核苷酸可以介导血管生成素样蛋白3mRNA的细胞失活，降低血浆三酰甘油和LDL-C，削减肝脏三酰甘油的积累，改进葡萄糖和胰岛素耐受，延缓动脉粥样硬化的开展。在健康志愿者中，单剂量或多剂量的血管生成素样蛋白3反义寡核苷酸可有用降低血浆血管生成素样蛋白3、三酰甘油和非HDL-C。血浆三酰甘油的最大降低率为63%。作为代替策略，抗血管生成素样蛋白3单克隆抗体可以降低不同小鼠模型的血浆三酰甘油、LDL-C和HDL-C水平。在9例纯合子家族性高胆固醇血症患者中，抗血管生成素样蛋白3单克隆抗体在4周后使血浆LDL-C、载脂蛋白B和三酰甘油水平降低近50%，抗血管生成素样蛋白3单克隆抗体降低LDL-C水平的效果不依赖于低密度脂蛋白受体（LDLR），这为LDLR基因缺点患者的降脂治疗提供了新的选择。抗血管生成素样蛋白3单克隆抗体是一种靶向血管生成素样蛋白3的药物。现在，三期临床试验现已完结。人类临床试验结果证明，进一步研讨血管生成素样蛋白3的靶向药物以降低心血管疾病风险是合理的。

结论

現在，临床工作者正在寻找新的治疗策略改进脂质代谢紊乱及降低心血管疾病产生风险，已取得一些相关的成果，针对血管生成素样蛋白3和血管生成素样蛋白8的第一代抗体及针对血管生成素样蛋白3的反义核苷酸，这些新式的治疗办法尚处于开展初期，为了达到人类应用的安全水平，有必要进一步分析。往后需针对血管生成素样蛋白3、血管生成素样蛋白4和血管生成素样蛋白8进行深入研讨，以期改进血脂代谢并降低心血管风险。

参考文献：

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