不同Child-Pugh分级肝硬化患者糖化白蛋白的测定及其应用价值

高艳颖， 张 旭， 李凤慧， 向慧玲， 梁 静， 刘 华， 吕洪敏， 韩 涛

天津市第三中心医院 消化肝病科， 天津 300170

肝脏是人体重要的物质代谢器官，参与蛋白质代谢与糖代谢。人体的血清白蛋白完全依靠肝脏合成，当肝功能受损时，白蛋白的合成、转运及释放即会出现障碍。正常肝脏功能维系机体血糖水平相对稳定[1-2]，而肝硬化患者肝功能受损，导致糖代谢紊乱，出现糖耐量异常甚至显性糖尿病[3]。糖化血清蛋白是血中葡萄糖与血浆蛋白(约70%为白蛋白)发生非酶促反应的产物，白蛋白合成代谢减少，糖化白蛋白(glycated albumin, GA)水平相对偏高[4]。糖化白蛋白百分比(GA%)是在糖化血清蛋白检测基础上进行更精确的定量分析，利用血清GA占血清总白蛋白的百分比来代表GA水平，避免了白蛋白水平对检测结果的影响[5]。由于白蛋白在体内的半衰期较短(17～19 d)，因此GA%能够反映糖尿病患者检测前2～3周的平均血糖水平[6-7]。此外，由于白蛋白的生物化学特性，糖基化反应速度为血红蛋白的4.5倍，故当血糖升高时，GA%的上升速度较糖化血红蛋白更快[8]。随着GA%临床检测技术的发展，其还被广泛用于多种疾病的诊断和监测。肝硬化失代偿期，肝脏损伤严重，患者蛋白合成及糖化都受到影响，从而可能引起体内GA%的变化。国外研究表明，慢性肝病患者的血糖控制与预后相关，例如Gundling等[9]研究发现糖尿病患者肝性脑病的发生率显著髙于无糖尿病的患者；Konishi等[10]通过多变量回归分析显示糖尿病是肝细胞癌发生的独立危险因素。

目前国内外有关GA%在肝硬化患者中应用价值的研究较少。本研究按照Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分对肝硬化患者的GA%进行检测，观察其与肝功能储备之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性非干预的观察性研究，选取本院2019年1月1日—12月31日住院的确诊肝硬化患者。

1.2 纳入标准 年龄≥18岁的男性或女性，既往肝硬化诊断明确，诊断标准参照2019年版的《肝硬化诊治指南》[11]；糖尿病诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[12]。

1.3 排除标准 (1)合并恶性肿瘤；(2)不能空腹配合取血及腹部B超检查。

1.4 研究方法 所有入组患者均于入院当天空腹取血及行腹部B超检查。检测指标包括血清白蛋白、总胆红素、凝血常规、空腹血糖、糖化血红蛋白、GA%，计算CTP评分。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由天津市第三中心医院伦理委员会审批。

1.6 统计学方法 应用SAS 9.4软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示，3组间比较采用Kruskal-WallisH检验，进一步两两比较采用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner检验。绘制CTP评分与GA%之间的散点图和拟合曲线，评估二者的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者一般资料 共纳入肝硬化患者486例，其中合并糖尿病患者259例，不合并糖尿病患者227例。所有患者一般资料详见表1。

表1 纳入患者一般资料

2.2 肝硬化未合并糖尿病患者指标分析 肝硬化未合并糖尿病患者不同Child-Pugh分级之间GA%、空腹血糖、糖化血红蛋白比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。进一步两两比较显示，Child-Pugh A级、B级肝硬化未合并糖尿病患者与C级相比，GA%差异均有统计学意义(P值均<0.05)；Child-Pugh A级患者空腹血糖水平明显高于Child-Pugh B级患者(P<0.05)；Child-Pugh A级患者糖化血红蛋白水平明显高于Child-Pugh B级和C级患者(P值均<0.05)(表2)。

表2 肝硬化未合并糖尿病患者不同Child-Pugh分级GA%、血糖、糖化血红蛋白比较

绘制肝硬化未合并糖尿病患者CTP评分与GA%之间的散点图和拟合曲线，结果显示，随着CTP评分升高，GA%升高，在评分为6.5分时GA%最高，然后开始下降，评分为11.5分时GA%最低，呈曲线关系(图1)。

注：GA%先升高再降低，cut-off值约为6.5分和11.5分。图1 肝硬化未合并糖尿病患者CTP评分与GA%之间的散点图及拟合曲线

2.3 肝硬化合并糖尿病患者指标分析 肝硬化合并糖尿病患者不同Child-Pugh分级之间GA%、空腹血糖比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。进一步两两比较显示，Child-Pugh C级肝硬化合并糖尿病患者GA%明显低于A级和B级(P值均<0.05)；Child-Pugh A级患者空腹血糖水平低于B级患者(P<0.05)(表3)。

表3 肝硬化合并糖尿病患者不同CTP分级GA%、血糖、糖化血红蛋白的比较

绘制肝硬化合并糖尿病患者CTP评分与GA%之间的散点图和拟合曲线，结果显示，随着CTP评分升高，GA%升高，在评分为8分时GA%最高，然后开始下降(图2)。

注：GA%先升高再降低，cut-off值约为8分。

3 讨论

Child-Pugh分级标准是一种临床上最常用的对肝硬化患者肝脏储备功能进行量化评估的分级标准[13]，包括肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白水平及凝血酶原时间5项指标，根据CTP评分将肝功能分为A、B、C 3级，预示着不同严重程度的肝脏损伤(分数越高，肝功能越差)。Child-Pugh A、B、C级患者1年内发生肝病相关病死率分别为<5%、20%、55%。CTP评分作为肝硬化患者预后评估较为可靠的指标一直应用于临床。

慢性肝病，多见于肝硬化，较常出现糖代谢异常[14]，如低血糖症、糖耐量异常及肝源性糖尿病，而长期血糖波动会进一步促进慢性肝纤维化进程，影响肝病预后[15]。本研究检测了肝硬化未合并糖尿病患者的空腹血糖、糖化血红蛋白、GA%，发现空腹血糖在Child-Pugh A级最高，随着CTP评分增加，血糖下降，但仅Child-Pugh A级与B级之间差异有统计学意义(P<0.05)，同时血糖受各种因素影响较多，在检测中容易出现波动和误差。糖化血红蛋白在Child-Pugh A级最高，与B级和C级患者比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)，提示肝硬化失代偿期糖化血红蛋白水平降低，这可能与肝硬化晚期肝脏储备功能下降，肝糖原储备减少有关，但是否与肝硬化失代偿程度相关尚缺乏证据。本研究结果与国内一些研究相似。聂丽芬等[16]研究发现，肝硬化晚期较容易发生低血糖，肝糖原是空腹血糖得以维持的主要来源。Petersen等[17]发现肝硬化患者糖原储备量比健康人群低34%。Krähenbühl等[18]通过肝活检亦证实了酒精性及胆汁性肝硬化患者肝糖原量较正常人群减少；肝硬化糖异生增加，但糖原分解降低。除肝糖原外，空腹血糖的进行性下降与患者食欲及消化功能差、对摄入食物不能充分利用也有关。

本研究结果显示，肝硬化未合并糖尿病患者的GA%在Child-Pugh A级和B级相似，在Child-Pugh C级GA%明显下降，提示肝硬化患者在失代偿期GA%降低，预示终末期肝功能衰竭。笔者使用散点图和拟合曲线发现随着CTP评分升高，早期GA%升高，在CTP评分为6.5分时GA%最高，然后开始下降，CTP评分为11.5分时GA%最低，呈曲线关系。即表明在肝硬化早期，由于肝脏强大的代偿能力GA%基本正常，到中期由于患者肝功能损伤，且肝纤维化程度加剧，会进一步减少肝脏白蛋白的合成，从而导致GA%升高至顶点，这与国内刘沛[19]、江筱炯等[20]研究相似，而到肝硬化晚期，肝细胞的大量坏死，导致肝糖原储备耗竭，加之肝细胞内葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，残存的少量肝糖原不能分解为足够的葡萄糖以满足机体的需要；在肝功能下降时，肝脏将非糖物质转化为糖原的能力减弱，不能及时进行葡萄糖供给。此外肝功能衰竭患者摄入及消化功能减退，这些综合因素导致GA%骤减。因此对于未合并糖尿病的肝硬化患者，由于肝脏功能的失代偿，糖代谢明显异常，当GA%异常低下时提示出现终末期肝功能衰竭。

由于口服降糖药物相较胰岛素对肝功能影响明显，本中心肝硬化合并糖尿病患者大多使用胰岛素控制血糖。为排除口服不同种类降糖药物对血糖、糖化血红蛋白和GA%的影响，本研究所有纳入的肝硬化合并糖尿病患者均使用胰岛素控制血糖。分析结果显示，空腹血糖指标与肝硬化未合并糖尿病患者类似；糖化血红蛋白水平各组间比较均无差异；GA%在各分级之间差异有统计学意义，其中Child-Pugh B级患者GA%最高，Child-Pugh C级患者最低；进一步利用散点图和拟合曲线发现随着CTP评分升高，早期GA%升高，在CTP评分为8分时GA%最高，然后开始下降。因此对于合并糖尿病的肝硬化患者，GA%快速下降或是低下时，要警惕肝功能失代偿。

目前临床上用于评估肝脏储备功能的指标较多，如白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、吲哚菁绿试验等，但任何单一指标都不能准确反映肝脏功能，而一些综合指标如CTP评分、MELD评分亦存在局限性。

综上，笔者认为GA%不仅可以用于糖尿病的监测，在肝硬化中也具有应用前景，其与肝硬化患者肝功能储备有良好的相关性，有望成为辅助评估肝功能的指标之一，尤其适用于肝硬化合并糖尿病的患者，在监测血糖的同时也可以监测肝功能变化。GA%的异常下降，往往预示肝脏储备功能减退，甚至面临肝衰竭的风险。由于本研究病例数量有限，且Child-Pugh A级患者的比例较大，可能造成结果偏倚，故有待今后更大样本的数据证实。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：高艳颖负责文章撰写；张旭、李凤慧、刘华参与数据收集及统计分析；梁静、吕洪敏参与文章修改；韩涛、向慧玲对研究思路和设计有关键贡献。