HBV RNA作为常规指标指导慢性乙型肝炎治疗决策是否只有几步之遥？

庄 辉

北京大学 医学部， 北京 100191

多项研究[1-2]证实， HBsAg消失与慢性乙型肝炎(CHB)患者的临床预后改善有关。与病毒学抑制但无HBsAg消失的CHB患者比较，HBsAg消失的患者可进一步降低肝细胞癌 (HCC)的风险[3-4]。因此，HBsAg消失可作为CHB功能性(临床)治愈的替代指标[5-8]。但有研究[9-11]报告，CHB患者的肝细胞内存在HBV DNA整合，HBV被清除后，整合的HBV DNA可表达HBsAg。因此，在CHB患者的肝组织和血清中，很可能持续存在由整合HBV DNA表达的HBsAg，HBsAg消失可能不是CHB康复或功能性(临床)治愈的替代指标。

近年来，有研究[12-13]报道，HBV RNA可作为肝内HBV cccDNA活性的替代指标。因此，HBV RNA有可能作为CHB患者核苷(酸)类似物(NUC)停药指标[14]。近期，AlimentaryPharmacology&Therapeutics杂志针对HBV RNA能否作为CHB停药指标发表编者述评[15]，同时，有关作者就此问题作了答复[16]。本文现就HBsAg和HBV RNA能否作为CHB停药指标进行讨论。

1 确证HBsAg消失可作为CHB患者的停药指标

目前，确证HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)可以停药已成共识。如2018年美国肝病学会CHB指导[5]建议：CHB患者被确证为HBsAg消失可考虑停药。2017年欧洲肝病学会HBV感染管理指南[6]建议：确证HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)后，应停止NUC治疗。2015年亚太肝病学会乙型肝炎管理指南[7]建议：HBeAg阳性和阴性患者理想的治疗终点是HBsAg消失。我国2019年版CHB指南[8]建议：HBeAg 阴性CHB患者采用恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦治疗，HBsAg 消失且HBV DNA 检测不到后，建议停药随访。

韩国Kim等[17]对16家医院276例经NUC治疗至少6个月，确证HBsAg消失至少2次检测，间隔6个月，其中131例为停药组，145例为继续治疗组，随访26.9个月，两组HBsAg转阳率、HBV DNA再次检测到和HCC发病率无差异，提示CHB患者经NUC治疗获得确证HBsAg消失后，可以停药。

多项研究[6-11]表明，HBsAg消失后巩固治疗半年或1年，HBsAg持续阴性率高。Chi等[18]报告，54例确证HBsAg消失(检测2次，间隔6个月)的CHB患者，中位数随访时间为1.6年，HBsAg持续阴性率为96%(51/54)。Alawad等[19]对65例确证HBsAg消失(检测2次，间隔6个月)的CHB患者平均随访9.6年，HBsAg持续阴性率为95%(62/65)。Yip等[20]报告，1846例确证为自发HBsAg消失的CHB患者(至少检测1次以上)，平均随访时间为1.9年，HBsAg持续阴性率为96%(1771/1864)；334例经NUC治疗获得确证HBsAg消失的CHB患者，随访1.9年，HBsAg持续阴性率为96%(320/334)。Wu等[21]报告，238例经干扰素或干扰素与NUC联合治疗获得HBsAg消失(检测1次)，中位数随访时间为3.3年，HBsAg持续阴性率为94%(224/238)。Kim等[3]随访110例经NUC治疗获得HBsAg消失的CHB患者(至少检测1次)，中位数随访时间为5.5年，HBsAg持续阴性率为93%(102/110)。上述研究表明，经重复检测确证HBsAg消失，HBsAg持续阴性率可高达95%以上，虽然确证HBsAg消失检测2次的最佳间隔时间尚不清楚，但间隔6个月可能是合适的[22]。

2 HBV RNA检测不到能否作为CHB患者的停药指标？

2020年—2021年国际上发表了4项有关HBV RNA作为停药指标的研究[23-26]。

我国侯金林团队[23]报告，应用评价队列(n=127)，停药时HBV DNA和HBV RNA均阴性患者，随访4年，临床复发率[HBV DNA>2000 IU/mL、ALT>2倍正常值上限(ULN)]和病毒学复发率(HBV DNA>2000 IU/mL)均为8.0%(2/25)；但在验证队列(n=40)，停药时HBV DNA和HBV RNA均阴性患者，随访4年，临床复发率和病毒学复发率分别为15.4%(2/13)和38.5%(5/13)，提示HBV RNA尚不能作为CHB患者的停药指标。

泰国Kaewdech等[24]报告，停药时HBV RNA>2 log组和<2 log组、HBsAg>2 log组和<2 log 组的病毒学复发率(HBV DNA>2000 IU/mL)和临床复发率(HBV DNA>2000 IU/mL, ALT>2×ULN)相当。但由于该文无停药时HBV RNA阴性和HBsAg阴性患者的病毒学复发率和临床复发率的资料，因此，难以确定HBV RNA能否作为CHB的停药指标。

我国香港Seto等[25]纳入114例恩替卡韦治疗的无肝硬化CHB患者，中位治疗时间为6.7年，停药后随访48周，停药时HBV RNA>44.6 U/mL组、≤44.6 U/mL组和检测不到组的病毒学复发率(HBV DNA>2000 IU/mL)分别为93.2%、52.1%和36.6%，说明HBV RNA不能作为停药指标。

我国彭劼教授团队[26]随访135例CHB患者，对停药时HBV RNA>20 000 cp/mL组、1000～19 999 cp/mL组和<1000 cp/mL组随访6年，3组累计生化学复发率(HBV DNA>2000 IU/mL, ALT>2×ULN)分别为100%、60.8%和23.8%。由于该研究未分析停药时HBV RNA检测不到的CHB患者的病毒学复发率和生化学复发率，因此，也难以确定HBV RNA能否作为停药指标。

3 HBV RNA检测的临床意义和需要研究的问题

Wehmeyer等[15]和Cornberg等[27]对HBV RNA标志物的临床意义和需要研究的问题作了较全面总结。

(1)检测血清HBV RNA的临床意义：①血清HBV RNA可反映HBV cccDNA和前基因组RNA(pgRNA)水平和转录活性；②NUC治疗时，由于阻断pgRNA逆转录为HBV DNA，因而HBV pgRNA升高；③HBV RNA水平可预测停药后病毒学反弹；④HBV RNA有可能用于监测cccDNA和/或pgRNA 靶向药物的有效性。

(2)HBV RNA尚需研究的问题：①HBV RNA检测试剂必须标准化并进行验证，以确保只测量 HBV RNA，而不是HBV RNA和HBV DNA的混合物。应说明检测到的 HBV RNA 类型(pgRNA、总HBV RNA、剪接RNA和截短RNA比例)。②应在更大样本、设计完善的队列中进行临床研究，以评估其在监测抗病毒治疗应答和停药后复发。③应与其他生物学标志物(如HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和抗-HBc等)直接比较。④应考虑HBV RNA常规临床应用是否符合成本效益。

HBsAg和HBV RNA作为CHB患者停药指标的优缺点比较见表1。

表1 HBsAg与HBV RNA作为CHB停药标志物的优缺点比较

4 小结

尽管HBV DNA整合可表达HBsAg，但根据现有临床研究表明，现阶段，HBsAg消失(有或无抗-HBs阳转)仍可作为CHB抗病毒治疗的停药标准。

(1)CHB经抗病毒治疗或自身免疫清除HBsAg后，随访9.6年，95%以上患者仍维持HBsAg阴性，提示整合的HBV DNA无影响。

(2)经长期治疗获得HBV DNA持续阴性和低水平HBsAg(<10 IU/mL，可能由整合DNA表达所致)，但停药后，病毒学复发率和临床复发率较高[25]，说明是由cccDNA所致。此外，也可能是整合的HBV DNA表达HBsAg水平较低，使用现行的定量HBsAg试剂不能检测到。同时，有研究[28]报告PreS/S整合断点仅占20.0%，且多为不同长度的HBV基因片段整合，可能不能被现行HBsAg试剂检测到。对此尚需进一步研究。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。