含西罗莫司的四联免疫抑制剂方案对肾移植术后患者肾功能、T淋巴细胞亚群及预后的影响

索敬钧 杨青彦 李涛 韩健乐 杨俊伟 王长安 杨帅平

郑州市第七人民医院肾移植肾脏病诊疗中心，郑州 450000

肾移植是终末期肾病患者最理想的治疗方法，但并非所有肾衰竭患者均可很好地耐受移植手术及术后的大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗［1］。目前三联免疫治疗应用较普遍，部分患者会出现不良反应，所以预防和治疗排斥反应是必不可少的［2-3］。目前大量的临床研究证实，西罗莫司是一种可以有效预防和治疗排斥反应，无毒且长效性的新型免疫抑制剂［4-5］。因此，临床上出现关于西罗莫司治疗肾移植，但免疫抑制效果不一，对延长肾移植受者的存活期具有研究意义［6］。本次研究回顾性分析了含西罗莫司的四联与三联免疫抑制治疗方案对肾移植术后肾功能及免疫功能的影响，以期为临床肾移植术后免疫抑制治疗方案提供参考依据。

资料与方法

1、一般资料

选取2017年1月至2021年1月在郑州市第七人民医院接受肾移植手术患者115例为研究对象，根据药物治疗方案分为A组（66例）和B组（49例）。A组男29例、女37例，年龄为33～63（47.6±14.3）岁，肾小球滤过率（GFR）（48.37±13.27）ml/min。B组男23例、女26例，年龄为32～57（45.2±14.7）岁，GFR（47.62±12.31）ml/min。两组患者性别、年龄以及基线肾功能等比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。

本研究经郑州市第七人民医院医学伦理委员会批准（20170106）。

2、纳入及排除标准

纳入标准：（1）本研究所有供肾均来源于公民逝后器官捐献；（2）受者均在全身麻醉下完成供肾移植手术，手术全程顺利；（3）术后按医嘱服药，且定期复诊、检查；（4）研究对象及其亲属均知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）严重器官功能不足或其他内分泌疾病；（2）昏迷、精神障碍、妊娠等；（3）非首次器官移植或合并其他移植手术；（4）对本研究涉及药物过敏或不耐受；（5）近期服用影响研究结果的其他药物。

3、方法

A组患者给予他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫治疗，他克莫司（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20084514，规格1 mg×50粒，剂型：胶囊剂）剂量为0.15～0.30 mg/（kg·d），分2次服用；吗替麦考酚酯（华北制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20080297，规格0.25 g×10粒×4板，剂型：胶囊剂）剂量为1.0～2.0 g/d，分2次服用；甲泼尼龙（意大利Pfizer Italia Srl，批准文号：注册证号H20150245，规格4 mg×30片，剂型：片剂）用量为8 mg/d，1次服用。B组患者在三联免疫基础治疗上加含西罗莫司（华北制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20100079，规格0.5 mg×10粒×2板，剂型：胶囊剂）的四联方案联合治疗，其余药物用量同三联疗方案，从术后1 d起服用西罗莫司剂量为0.25～1.00 mg/d，于术后3 d起持续服用西罗莫司剂量为1.00 mg/d。

4、观察指标

（1）治疗前后所有患者于清晨空腹采血（试剂盒由美国BD公司提供）。血肌酐（Scr）水平采用Jaffe速率法测定；使用全自动生化检测仪（美国贝克曼库尔特公司生产）免疫比浊法测定血β2-微球蛋白（β2-MG）水平；胱抑素C（CysC）用免疫透射比浊法测定。（2）采用FC500流式细胞仪（美国Beckman公司）定量检测CD3+、CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比值。（3）记录所有患者术后6个月期间（研究最后随访时间至2021年7月）急性排斥、移植肾丢失、肺部感染及病死率。

5、统计学方法

采用SPSS21.0统计软件分析数据进行处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、肾功能指标比较

治疗前，两组肾移植手术患者Scr、β2-MG、CysC水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，B组患者Scr、β2-MG、CysC水平均低于A组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1。

表1 两组肾移植手术患者肾功能指标Scr、β2-MG、CysC水平比较（±s）

表1 两组肾移植手术患者肾功能指标Scr、β2-MG、CysC水平比较（±s）

注：A组患者给予他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫治疗，B组患者在三联免疫基础上加用西罗莫司；Scr为血肌酐、β2-MG为β 2-微球蛋白、CysC为胱抑素C

组别A组B组t值P值例数66 49 Scr（μmol/L）治疗前218.34±57.64 209.63±51.53 0.838 0.404治疗后128.54±37.21 104.39±30.91 3.693<0.001 β2-MG（mg/L）治疗前10.63±2.31 10.21±2.97 0.853 0.395治疗后3.57±1.29 2.94±1.71 2.253 0.026 CysC（mg/L）治疗前1.73±0.69 1.52±0.72 1.584 0.116治疗后0.86±0.12 0.79±0.15 2.779<0.001

2、免疫功能T淋巴细胞亚群变化比较

治疗前，两组肾移植手术患者CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；两组肾移植手术患者CD4+水平治疗前后比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，B组患者CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平均低于A组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。

表2 两组肾移植手术患者免疫功能T淋巴细胞亚群变化比较（±s）

表2 两组肾移植手术患者免疫功能T淋巴细胞亚群变化比较（±s）

注：A组患者给予他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫治疗，B组患者在三联免疫基础上加用西罗莫司

组别A组B组t值P值例数66 49 CD3+（%）治疗前73.17±6.54 72.27±6.39 0.737 0.463治疗后65.29±10.58 60.90±10.15 2.239 0.027 CD4+（%）治疗前37.02±9.31 35.91±11.32 0.576 0.566治疗后39.12±7.14 38.41±8.73 0.479 0.633 CD8+（%）治疗前29.14±7.01 28.67±7.15 0.353 0.725治疗后22.65±6.94 20.06±6.69 2.021 0.046 CD4+/CD8+治疗前1.54±0.33 1.57±0.31 0.330 0.742治疗后1.27±0.17 1.21±0.14 2.014 0.046

3、不良反应及预后比较

两组术后6个月急性排斥、移植肾丢失、肺部感染及病死率等比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

表3 两组肾移植手术患者不良反应及预后比较[例（%）]

讨 论

目前，国内外对于终末期肾病首选的治疗方案是肾移植手术［7］。肾移植术后患者的生活质量得到改善，影响肾移植术后恢复主要因素是机体的排斥反应［8-9］。临床指南保守推荐常规三联免疫治疗方案是他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙［10］，但此治疗方案呈局限性，随后不良反应很多［11-12］。随着各种安全、有效、低毒的免疫抑制剂被广泛应用于临床，使真正意义上的器官移植成为可能，促进器官移植的发展。

本研究结果显示，采用含西罗莫司四联免疫抑制方案的患者Scr、β2-MG、CysC水平均低于三联免疫抑制治疗，可能是西罗莫司可以抑制T淋巴细胞的活化和增殖，同时通过抑制细胞因子，减少血管收缩以及间质纤维化，从而减缓病变，改善肾功能［13］，与陈芳等［11］研究一致。西罗莫司可调控辅助性T细胞17的发育和分化，所以CysC水平也随之降低［14］。同时本研究还发现患者术后采用含西罗莫司四联免疫抑制方案CD4+/CD8+比值低于传统三联，这表明降低排斥反应、避免术后感染，与Cheng等［15］研究结果一致。本研究对术后患者不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，肾脏移植后可选择含西罗莫司的四联免疫抑制剂方案，可调节免疫功能更佳，且不会加重肾功能损伤。但考虑药物费用、纳入时研究样本量、动态观察的复杂性等因素，因此研究仍需深入探讨。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突