嘌呤受体对血压的调节及研究进展

王新新，李璐，武广义

(1.河北大学临床医学院，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院麻醉科，河北 保定 071000)

全球高血压患者约11.3亿，是全球最大的疾病负担，也是发展心血管疾病最重要的危险因素。目前，高血压的全球流行在很大程度上没有得到控制，高血压仍然是非传染性疾病死亡的主要原因，全球疾病负担研究[1]表明，中国因为原发性高血压及其相关并发症导致的伤残调整寿命年在总伤残调整寿命年中占比为12%，在心血管疾病导致的伤残调整寿命年中占比为63%。尽管在过去的几十年里，高血压的治疗取得了前所未有的进展，但其潜在的机制尚未完全阐明。高血压被认为是一系列生理异常，包括不同程度的心输出量、外周阻力、心肺血容量、交感神经活动、血管内容量、肾素和醛固酮分泌异常。近年来，研究[2]发现，嘌呤受体在血管系统中广泛表达，尤其在血管内皮细胞上发现了多种嘌呤受体亚型，这表明腺苷受体在血压调节方面的重要性。

自1929年以来，人们就开始认识到嘌呤核苷酸和核苷信号在细胞外环境中的生物作用。然而，直到20世纪70年代 “嘌呤信号”一词才被提出，并对细胞外核苷酸的特异性受体进行了分类。目前，嘌呤和嘧啶的受体已经克隆并鉴定：P1腺苷受体(4种亚型)、P2X离子性核苷酸受体(7种亚型)和P2Y代谢性核苷酸受体(8种亚型)。嘌呤信号系统通过细胞外核苷酸和腺苷受体之间相互作用，发挥细胞间通信功能[3]。目前，已经发现嘌呤信号系统存在于各个器官和系统，嘌呤受体的相关药物也已经应用于临床。现讨论各种嘌呤受体的激活在生理和病理生理条件下对血压的影响以及最新的研究进展。

1 细胞外核苷酸和嘌呤受体

细胞外核苷酸是心血管系统、免疫系统和造血系统重要的自分泌/旁分泌调节因子。在炎症、缺氧、血管损伤等病理条件下可局部大量释放，并发挥重要的细胞保护作用。腺苷通过激活嘌呤受体，与4种G蛋白耦联受体(GPCRs)相互作用发挥生物学作用。嘌呤受体分两族，其中一个家族是选择性的腺苷受体(称为P1受体)，根据对腺苷的亲和力不同，P1受体分为A1、A2A、A2B、A3亚型，属于GPCRs超家族。这些受体遍布全身，特别是A1 受体广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、气道平滑肌、骨骼肌、肠道、肾脏、眼睛、肝脏、胰腺和脂肪组织。A1受体在不同组织中的分布体现了其在调节体内各种生理过程中的关键作用。另一个家族是选择性的ATP/ADP受体(称为P2受体)[4]，根据结构和功能不同，P2受体可分为两类，即配体门控正离子P2X受体和G蛋白耦联P2Y受体。P2X受体有7种亚型(P2X1-7)，配体门控离子通道被细胞外ATP激活，电压门控钙通道打开，Ca2+内流，或引发更慢的Ca2+依赖反应，从而发挥生理学功能。G蛋白耦联P2Y受体有8种亚型:P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13和P2Y14[5-6]，P2Y受体可被多种核苷酸激活，并且嘌呤受体可以在家族之间形成异质复合体。P1和P2受体在心血管系统中广泛表达，其作用包括调节心脏功能、血管张力、血管生成和炎症。嘌呤受体激活机制可能因核苷酸酶的活性差异而变得更加复杂，但对嘌呤信号的病理生理学认识日益加深，这为多种疾病的治疗提供了新思路。

2 P1受体对血压的调节

2.1 A1受体

A1受体主要存在于平滑肌细胞、心房和心室组织的心肌细胞中，与心律失常、心绞痛、心力衰竭等多种心血管疾病有关[7]。A1受体激活的心脏保护作用是通过调节组织型转谷氨酰胺酶活性和抑制缺血或低氧诱导的细胞死亡和再灌注损伤来介导的[8]。A1受体拮抗剂可降低盐诱导的高血压，A1 受体激动剂在临床环境中常被作为抗心律失常药物和治疗心房颤动的药物，但是长期使用非选择性的A1受体激动剂存在许多问题，如受体脱敏导致速发型过敏和对各种非特异性组织的不良反应等。相较而言，选择性A1受体激动剂是有优势的，因为它们对配体的高选择性，只能产生一种强效应，而且避免了快速过敏反应和其他不良反应，因此对于治疗慢性心脏疾病，可以被认为是一个更好的选择[9]。

2.2 A2受体

A2腺苷受体亚型(A2A和A2B)在心血管系统中广泛表达，使用A2腺苷受体激动剂或拮抗剂可在常氧和缺氧条件下调节心率、血压、心率变异性和心血管毒性。动脉内灌注A2A拮抗剂ZM-241385可显著提高胎羊的平均动脉压，并且能够有效地消除缺氧引起的心动过缓和高血压，这表明A2A拮抗剂在急性氧缺乏时具有心血管保护作用。L-精氨酸作为NO供体，注射在大鼠延髓腹外侧的髓质时，可降低大鼠的平均动脉压、心率和心率变异性；用A2A 受体拮抗剂SCH58261预处理延髓腹外侧髓质，显著降低了L-精氨酸的这种心血管反应，表明A2A 受体在NO介导的心血管活动中发挥调节作用。也有研究[10]发现，A2A氧化酶在下丘脑后区表达，注射一种A2A受体激动剂CGS-21680HCl (CGS：20 nmol)可降低大鼠的动脉血压和心率。

此外，A2B受体介导了盐敏感大鼠的高血压反应。研究[11]发现,腺苷类似物5′-N-乙基羧酸腺苷(NECA)可以降低大鼠的血压和心率，而A2B受体拮抗剂、NO合酶抑制剂NG-硝基-L-精氨酸甲酯和ATP敏感性钾通道阻断剂格列吡嗪均可以抑制下丘脑后侧NECA诱导的反应，而NO释放剂硝普钠(10 nmol)却可以增加药物的作用，表明NO和ATP敏感的K+通道在A2B介导的心血管系统NECA诱导的反应中起决定性作用。

3 P2受体对血压的调节

3.1 P2Y受体

细胞外核苷酸通过激活P2受体参与局部血流控制[12]。在P2Y受体介导的ATP和ADP的血管舒张过程中，内皮细胞发挥了重要作用。在高血压或肺动脉高压相关研究中发现，流体剪切应力通过引起局部血管舒张产生负反馈，其机制是激活内皮细胞机械敏感性阳离子通道，导致ATP释放并刺激内皮细胞中的P2Y1，2，4，6/Gαq-PLC-Ca2+通路激活，进而导致eNOS-NO介导的血管舒张[13]，其中P2Y1受体对ATP代谢产物更敏感。具有内皮特异性P2Y2受体或Gαq/Gα11缺陷的小鼠缺乏血流动力诱导的血管舒张，引发高血压的发生并伴有eNOS活化降低[14]。机械敏感电压小分子激活剂在一定程度上复制了流体剪切应力对血管内皮细胞的影响，并以电压依赖的方式诱导血管舒张，以治疗内皮细胞上P2Y2受体缺陷小鼠诱发的高血压；尿苷四磷酸腺苷(Up4A)是一种内皮衍生的血管收缩因子，通过P2Y2或P2Y4受体可能导致原发性高血压的早期发展；肌肉收缩时释放的ATP作用于骨骼肌感觉传入途径的P2受体，启动高血压的代谢反射；P2Y6也通过与AngⅡ受体特异性协同作用，参与了与衰老和高血压相关的长期动脉重构。

在血流变化产生剪切应力时，内皮细胞释放ATP作用于P2受体，特别是内皮细胞上的P2X1、P2X4、P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y6和P2Y12亚型受体，释放NO而导致血管舒张和血压降低。ATP和UTP都是P2Y 2/4受体的激动剂，通过P2Y2和/或P2Y4受体刺激自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞增殖，诱导血管收缩和血压升高。另外，P2Y6受体与血管紧张素受体二聚化也是一个导致高血压发生的因素，其相关的血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可广泛应用于原发性高血压的治疗[15]。

3.2 P2X受体

3.2.1 P2X4受体促进血管舒张

在各种类型的血管内皮中存在P2X受体的所有亚型。P2X4受体介导内皮中剪切应力诱导的Ca2+电流，而Ca2+电流可能负责剪切应力诱导的内皮NO的产生和血管舒张，同时血管内皮细胞中的P2X4受体在血管重构过程中也促进血管舒张[16]。研究[17]发现，P2X4受体功能缺失的小鼠血管则丧失了这种对血流剪切应力的反应，人类P2X4受体功能缺失与突变与患者的脉压差升高有关。在并存有肾功能障碍的心血管疾病患者中，随着肾血管阻力增加，ATP通过P2X1受体介导的血管收缩作用减弱，而通过P2Y/P2X4受体使内皮细胞释放NO引起血管舒张作用增强。功能性P2X4受体主要在肾远端节段大量表达[18]，P2X4受体的激活有助于调节上皮钠通道(ENaC)的活性，但这种调节呈现非线性关系。ATP可能根据钠和体液组成发挥双重作用：在低盐条件下，ATP刺激P2X4受体增加ENaC活性，而在盐超载时则发挥相反作用以促进滤钠[19]，所以 P2X4受体缺失小鼠呈现高血压表型。因此，推测P2X4受体激动剂可能有助于原发性高血压患者肾血管的滤钠功能，从而表现降低血压的药理学作用。

3.2.2 P2X7受体升高血压的机制

P2X7受体是一种非特异性阳离子通道受体，现有研究[20]指出,P2X7通过介导慢性炎症或肾脏的肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响血压。在非病理条件下，P2X7在整个肾脏中表达稀疏，在高血压状态下表达显著增加。细胞外的ATP可以通过激活P2X7受体促进Na+和Ca2+内流和K+外排，导致大量下游信号复合物NLRP3炎症小体激活，NLRP3炎症小体切割并激活半胱天冬酶-1，后者将促炎细胞因子前IL-1β和前IL-18切割成成熟的活性形式，炎症小体的表达和IL-1β增高与高血压密切相关[21]。与正常对照组或控制性高血压患者相比，高血压患者血浆ATP水平升高导致P2X7依赖性T细胞反应升高[22]，P2X7受体敲除小鼠的炎症反应显著减弱，与疾病严重程度降低相对应[23]，P2X7受体拮抗剂可以降低血压并延缓动脉粥样硬化的进展。在抗IL-1β单克隆抗体卡那单抗抗血栓形成研究中发现，给予患者抗IL-1β单克隆抗体治疗，不能使血压降低，也不能降低队列研究中高血压的发生率[24]，但高血压患者接受治疗后，心肌梗死、中风或心血管疾病病死率显著降低[25]。实验[26]表明，单独阻断IL-1β本身还不足以降低血压，因此,针对IL-1β上游的P2X7受体管理血压可能会有一个更好的效果。

众所周知，肾素-血管紧张素-醛固酮系统与原发性高血压的发生发展密切相关。而AngⅡ和醛固酮可使肾脏ATP浓度升高，且肾间质ATP浓度与血压升高相关；拮抗P2X7受体作用可使肾脏排钠量增加6倍，并减弱AngⅡ诱导的血压升高。对盐敏感高血压模型和醋酸脱氧皮质酮高血压模型来说，P2X7受体敲除或拮抗其作用可以降低血压、延缓肾脏纤维化、减少肾脏免疫细胞浸润和蛋白尿[27]。反之，持续的P2X7受体激活可能促进肾脏炎症和肾纤维化，导致肾功能下降，加重或发展为原发性高血压。P2X7受体激活还可以介导视网膜、肾脏微血管和大静脉收缩，使全身血管阻力增加。也有研究[28]表明，血管的牵拉损伤使血管舒张功能障碍是通过介导ATP释放，P2X7受体激活和精氨酸酶激活，减少NO产生，使血管收缩。由此产生的血管功能障碍和重塑可导致全身血管阻力增加和高血压发生。然而，也有研究[29]表明，P2X7激活也可能在血管舒张中起作用。小鼠肠系膜动脉内皮细胞上P2X7受体激活导致NO产生增加[30]。此外，据报道促炎因子脂多糖可以激活小鼠胸主动脉P2X7受体，使NO产生增加，引起血管舒张和血压下降[31]。这些研究提示了P2X7受体在不同组织和不同疾病状态中的作用可能存在差异，这一领域需要进一步研究。

4 嘌呤信号通过五种不同途径调节血压

嘌呤信号可能通过5种不同的途径介导了高血压的发生发展[32]：(1)影响交感神经与去甲肾上腺素的作用，ATP通过作用于P2X1受体，增加交感神经血管舒缩活动导致高血压。(2)血流变化产生的剪切应力刺激内皮细胞释放ATP，ATP再通过内皮细胞膜的P2Y和P2X4受体，促使内皮细胞释放NO，进而导致血管舒张。应用P2Y1、P2Y2和P2X4受体激动剂可使高血压患者血管舒张程度增加。(3)当P2X3受体介导的外周颈动脉体化学受体反射加强时，可抑制脑干和下丘脑神经元介导的交感神经活动，所以应用 P2X3受体拮抗剂具有降压作用[33]。(4)分布于肾脏血管组织的P2X7受体与原发性高血压的病理生理有关。转基因高血压大鼠肾脏肾小球显示丰富的P2X7受体免疫染色，而正常大鼠肾脏组织中只有低水平的P2X7受体免疫染色。去氧皮质酮乙酸盐高血压小鼠模型在敲除肾脏P2X7受体后血压下降和肾损伤减轻，表明P2X7受体在高血压的发展中起关键作用。(5)在高血压患者中，腺苷激活血管肾素-血管紧张素系统。研究[34]表明，自发性高血压大鼠和Dahl盐敏感大鼠的血浆腺苷浓度升高，应用A1受体拮抗剂可以降低盐诱导性高血压，同时发现输注低剂量的AngⅡ时A1受体敲除小鼠的血压反应相对较低，所以目前A1受体激动剂已被建议用于高血压的治疗。

5 总结和展望

原发性高血压是全球头号疾病，控制病情进展并减轻相关并发症是至关重要的。嘌呤受体以不同方式参与了心血管系统的生理和疾病的病理生理过程，在控制血管张力和重构方面起重要作用。P2嘌呤受体不同亚型也通过对肾脏以及间接改变炎症反应的多种作用对血压进行调节，表现出对高血压治疗的潜力。嘌呤受体基因的单核苷酸多态性作为诊断生物标志物的潜在用途及其与疾病的关联正在被探索。目前，尽管有几种嘌呤受体相关的药物正在临床使用，但在体内有效且稳定的受体亚型特异性激动剂或拮抗剂相对较少。可以推测，在不同水平上调节嘌呤信号系统可以预防或减缓原发性高血压的进展，所以探索高血压损伤相关的嘌呤系统具体作用机制和相关特异性药物的研发是亟待解决的问题。