达格列净治疗老年2型糖尿病并心力衰竭患者的临床疗效及其对心功能的影响

刘姗姗，赵璨，罗力亚

据统计，我国现有糖尿病人数约1.14亿，占全球总人数的25%［1］，糖尿病已成为全球严重的公共卫生问题。糖尿病可引发血管内皮损伤，导致心脏结构和功能改变，是心力衰竭及其预后不良的高危因素［2］。因此，针对糖尿病患者制定降糖方案不仅需考虑血糖控制效果，还应防治心力衰竭。目前，国内外针对老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并心力衰竭患者主要采用降糖联合抗心力衰竭药物进行治疗，并取得了较好的效果，但联合用药导致不良反应发生率增加的问题也不容忽视。达格列净是一种新型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），不仅具有较好的降糖效果，在心力衰竭防治方面也有较好的作用［3-4］。基于此，本研究旨在探讨达格列净治疗老年T2DM并心力衰竭患者的临床疗效及其对心功能的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年8月至2020年9月河北省第八人民医院心内科和老年科收治的老年T2DM并心力衰竭患者100例，均符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中的T2DM诊断标准及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［6］中的心力衰竭诊断标准。纳入标准：（1）年龄60～85岁；（2）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级为Ⅱ～Ⅳ级；（3）自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）合并先天性心脏病、心肌炎、心脏瓣膜病等其他心脏疾病者；（2）合并重症感染、急性脑血管疾病等可能引发心功能损伤的疾病者；（3）伴有糖尿病急性并发症、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤及多器官功能衰竭者；（4）伴有意识障碍、精神疾病者。采用随机数字表法将所有患者分为常规组和研究组，各50例。两组患者性别、年龄、糖尿病病程、心力衰竭病程、NYHA分级、合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经河北省第八人民医院医学伦理委员会审批（2021科伦审第7号）。

表1 两组患者一资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治疗方法 常规组患者采用常规药物治疗，即根据患者的不同情况个体化给予二甲双胍、胰岛素等降糖药物及β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、洋地黄类药物等抗心力衰竭药物治疗，并予以低糖低钠饮食指导。研究组患者在常规组基础上采用达格列净（美国AstraZeneca公司生产，国药准字J20170040）治疗，5 mg/次，晨服，1次/d。两组患者均持续治疗12个月。

1.3 观察指标 （1）血糖指标：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），取上清液；采用己糖激酶法检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PBG）；应用全自动生化分析仪（罗氏Cobas 6000 501型）测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），并计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）。（2）心功能指标：分别于治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪（飞利浦iu22）检测心功能指标，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及E/A值。（3）心肌损伤标志物：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心15 min（离心半径10 cm），取上清液；采用酶联免疫吸附试验检测患者血清N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）水平，试剂盒均购自美国eBioscience公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。（4）运动耐量及生活质量：分别于治疗前后采用6 min步行试验评估患者运动耐量，6 min步行距离（6 min walking distance，6MWD）越长表明患者运动耐量越大。分别于治疗前后采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）［7］评估患者的生活质量，该量表包括身体（8个条目）、情感（5个条目）、其他领域（8个条目）3个方面共21个条目，总分为105分，评分越低表明患者的生活质量越好。（5）不良反应：患者在治疗期间每1～2个月进行1次门诊随访，完善血、尿、便常规及肝肾功能、心肌酶、心电图等检查，记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖指标 治疗前，两组患者FBG、2 h PBG、HbA1c及HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FBG、2 h PBG、HbA1c及HOMA-IR分别低于本组治疗前，且研究组患者低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indicators between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后血糖指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indicators between the two groups before and after treatment

注：FBG=空腹血糖，2 h PBG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数

组别 例数 FBG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L） HbA1c（%） HOMA-IR治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值常规组 50 9.34±2.15 7.87±1.54 3.930 ＜0.001 19.04±4.61 14.50±2.09 6.342 ＜0.001 8.53±1.37 7.42±1.08 4.499 ＜0.001 11.27±3.37 7.54±1.40 7.228 ＜0.001研究组 50 9.40±3.30 6.61±1.05 5.697 ＜0.001 19.13±4.41 12.76±1.54 9.643 ＜0.001 8.57±1.40 6.35±0.92 4.151 ＜0.001 11.34±3.42 4.56±0.76 13.684 ＜0.001 t值 0.108 4.780 0.100 4.739 0.144 5.333 0.103 13.228 P值 0.914 ＜0.001 0.921 ＜0.001 0.885 ＜0.001 0.918 ＜0.001

2.2 心功能指标 治疗前，两组患者LVEF、LVESD、LVEDD及E/A值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者LVEF分别高于本组治疗前，LVESD、LVEDD分别小于本组治疗前，E/A值分别大于本组治疗前，且研究组患者LVEF高于常规组，LVESD、LVEDD小于常规组，E/A值大于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function parameters between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function parameters between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分数，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEDD=左心室舒张末期内径

LVEF（%） LVESD（mm） LVEDD（mm） E/A值治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值常规组 50 36.59±7.68 42.04±8.49 3.366 0.001 56.52±8.16 53.71±6.82 2.849 0.027 61.29±10.40 55.15±7.07 4.627 ＜0.001 0.80±0.07 1.04±0.07 17.143 ＜0.001研究组 50 36.48±7.49 46.53±9.02 6.061 ＜0.001 56.31±7.99 49.14±6.17 5.022 ＜0.001 62.35±10.15 51.70±6.51 6.245 ＜0.001 0.82±0.06 1.22±0.07 30.679 ＜0.001 t值 0.073 2.563 0.130 3.514 0.516 2.538 1.534 12.857 P值 0.942 0.012 0.897 0.001 0.607 0.013 0.128 ＜0.001组别 例数

2.3 心肌损伤标志物 治疗前，两组患者血清NT-proBNP、AngⅡ水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清NT-proBNP、AngⅡ水平分别低于本组治疗前，且研究组患者低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后心肌损伤标志物比较（±s，ng/L）Table 4 Comparison of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后心肌损伤标志物比较（±s，ng/L）Table 4 Comparison of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，AngⅡ=血管紧张素Ⅱ

AngⅡ治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值常规组 50 6 234±1 560 3 421± 872 11.130 ＜0.001 155.40±13.57 98.62±6.58 26.622 ＜0.001研究组 50 6 382±1 608 2 210±548 17.365 ＜0.001 156.67±14.20 72.06±2.62 41.433 ＜0.001 t值 0.464 8.312 0.457 26.517 P值 0.644 ＜0.001 0.649 ＜0.001组别 例数 NT-proBNP

2.4 6MWD及MLHFQ评分 治疗前，两组患者6MWD及MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者6MWD分别长于本组治疗前，MLHFQ评分分别低于本组治疗前，且研究组患者6MWD长于常规组，MLHFQ评分低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后6MWD及MLHFQ评分比较（±s）Table 5 Comparison of 6MWD and MLHFQ score between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后6MWD及MLHFQ评分比较（±s）Table 5 Comparison of 6MWD and MLHFQ score between the two groups before and after treatment

注：6MWD=6 min步行距离，MLHEQ=明尼苏达心力衰竭生活质量调查表

MLHFQ评分（分）治疗前 治疗3个月 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值常规组 50 312.25±26.33 468.59±28.75 28.357 ＜0.001 54.78±10.25 50.41±8.42 2.329 0.022研究组 50 309.19±25.94 537.89±35.17 37.005 ＜0.001 55.49±9.46 41.37±6.71 8.609 ＜0.001 t值 0.585 10.787 0.360 5.937 P值 0.560 ＜0.001 0.720 ＜0.001组别 例数 6MWD（m）

2.5 不良反应 常规组患者出现低血糖反应2例，调整胰岛素剂量后症状消失。两组患者治疗期间均未出现肾功能损伤、低血压、皮疹等不良反应。

3 讨论

随着我国人口老龄化进程加剧，糖尿病、心力衰竭患病人数逐年增多。有研究指出，糖尿病患者易出现动脉粥样硬化斑块，致使冠状动脉狭窄和自主神经病变，进而导致冠状动脉微循环障碍和心肌供血不足，从而诱发心力衰竭；反之，心力衰竭可导致心搏出量降低，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，加剧胰岛素抵抗，进而加重糖尿病病情［8］。因此，糖尿病与心力衰竭存在相互促进、相互恶化的关系。目前，以二甲双胍、胰岛素等为主的常规降糖药物可通过促进组织摄取血糖、改善胰岛素敏感性而控制血糖，但对心功能的保护效果甚微。因此，寻找兼顾降糖和保护心功能的药物对老年T2DM并心力衰竭患者具有重要意义。

达格列净作为在我国上市的首个SGLT2i，具有良好的降糖疗效，其可通过抑制近曲小管对钠离子及葡萄糖的重吸收，降低肾脏葡萄糖排出的肾阈值，从而促进葡萄糖排出体外［9］。有研究发现，采用达格列净治疗的糖尿病患者每周体质量可下降1 kg，每3个月体质量可下降3%～5%［10］。此外，达格列净还可通过保护胰岛β细胞功能而改善胰岛素分泌，进而控制患者血糖水平［11］。达格列净除具有良好的降糖效果外，在心力衰竭治疗方面也有较好的作用。Ⅲ期临床研究结果显示，达格列净虽未能降低动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险，但能明显降低患者心血管疾病死亡率和因心力衰竭住院率［12］。但近期国内一项研究表明，达格列净治疗老年心力衰竭患者可起到保护心功能的作用，延缓心力衰竭病情进展［13］。基于此，本研究探讨达格列净治疗老年T2DM并心力衰竭患者的临床疗效，结果显示，治疗后研究组患者HbA1c、FBG、2 h PBG及HOMA-IR低于常规组，LVEF高于常规组，LVESD、LVEDD小于常规组，E/A值大于常规组，表明达格列净可有效降低老年T2DM并心力衰竭患者的血糖水平，并有助于改善心脏结构和功能，与既往研究结果［14］一致。笔者分析达格列净的心肌保护作用机制为：首先，达格列净可促进体内糖、钠排泄，具有渗透性利尿作用，进而降低心脏前负荷，还可通过降低血压、动脉僵硬度及改善血管内皮功能来降低心脏后负荷，从而改善心脏舒张功能，增加心搏出量；其次，达格列净可抑制心肌钠氢交换，降低心肌细胞钠、钙离子水平，增加线粒体钙离子水平，进而改善心肌能量代谢，减轻或改善心力衰竭病情；最后，达格列净可通过改善心肌纤维化、冠状动脉内膜增厚，抑制心室重构及心肌巨噬细胞浸润，从而发挥直接的心脏保护作用和抗心肌氧化应激作用，进而延缓心力衰竭病情进展。本研究结果还显示，治疗后研究组患者血清NT-proBNP、AngⅡ水平低于常规组，表明达格列净可有效减轻老年T2DM并心力衰竭患者心肌损伤。NT-proBNP、AngⅡ是反映心肌损伤的重要生物标志物，其中NT-proBNP是由心肌细胞在应激状态下分泌，在心血管系统稳定性调节中发挥着关键作用，研究指出，NT-proBNP水平与心力衰竭患者心功能分级呈正相关，并与患者心血管事件发生风险密切相关［15］。AngⅡ能刺激心肌细胞生长，并能调节细胞外基质、血管活性激素等多种活性物质表达，导致心肌重构，加重心力衰竭病情［16］。本研究结果还显示，治疗后研究组患者6MWD长于对照组，MLHFQ评分低于常规组，且两组患者治疗期间均未出现肾功能损伤、低血压、皮疹等不良反应，表明达格列净可有效提高老年T2DM并心力衰竭患者的运动耐量，改善生活质量，且安全性较高，这对改善老年T2DM并心力衰竭患者的预后具有积极作用。

综上所述，达格列净可有效改善老年T2DM并心力衰竭患者的血糖水平及心功能，减轻心肌损伤，提高运动耐量及生活质量，且安全性较高。但本研究仍存在纳入样本量较少、随访时间较短等局限，目前仍在不断纳入新病例，并通过延长观察周期进一步证实本研究结论。

作者贡献：刘姗姗进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写、修订论文；赵璨进行数据的收集、整理、分析，结果分析与解释；罗力亚负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。