血小板形态参数、左心耳血流动力学参数与老年非瓣膜性心房颤动患者左心耳血栓形成的关系研究

赵曌，王文强，赵春慧，宋凌慧，李付强

非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是临床常见的持续性心律失常类型，多发于老年人，发作时心率加快且不规则，并伴心悸、眩晕、胸闷、气促等症状，极易引发血栓栓塞症，可增加急性脑血管疾病患病风险［1］。左心耳是NVAF患者血栓形成的主要部位，据数据统计，约90%的NVAF并血栓栓塞症患者的血栓源于左心耳［2］。导管射频消融术是目前临床治疗NVAF的常用手术方式，但左心耳血栓是该手术的绝对禁忌证［3］。因此，探索左心耳血栓形成的发生机制对早期预测及预防、降低血栓栓塞事件发生风险、改善患者预后具有重要意义。

研究表明，左心耳血栓形成与左心耳主动舒缩功能减低密切相关，而左心耳功能在血流动力学调节过程中具有重要作用［4］。因此，血流动力学改变可间接反映左心耳功能。血小板形态参数能够反映血小板活化程度，对血栓形成具有重要的提示作用［5］。本研究旨在分析血小板形态参数、左心耳血流动力学参数与老年NVAF患者左心耳血栓形成的关系，以期为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2016年6月至2021年7月张家口市第一医院收治的287例老年NVAF患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥65周岁；（2）经超声心动图检查明确诊断为NVAF［6］，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥45%；（3）24 h动态心电图检查显示心房颤动发作；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并肝、肾、肺等脏器功能严重损伤者；（2）合并恶性肿瘤、风湿性心脏病、血液系统疾病、先天性心脏病、感染性疾病者；（3）近3个月内有血制品输注史者；（4）合并精神疾病者。根据左心耳血栓形成发生情况将所有患者分为血栓组22例和对照组265例。本研究经张家口市第一医院伦理委员会审核批准，患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 多普勒超声检查过程及指标 患者均采用Vivid E9型彩色多普勒超声诊断仪（美国通用电气公司生产）进行检查，具体如下：检查前，患者需禁饮、禁食8 h以上；检查过程中，取左侧卧位，连接胸前三导联心电图，先行常规经胸超声心动图检查，设定频率为1.7～3.3 MHz，采用M5S探头观察患者心尖四腔及心尖两腔切面的动态图像，应用Simpson双平面法常规测量LVEF、左心房射血分数（left atrial ejection fraction，LAEF）、左心室舒张末期容积（left ventricular enddiastolic volume，LVEDV）；而后，于患者口咽部予以利多卡因凝胶（浓度为2%）进行局部麻醉，将6VT探头置入食管中段，探头频率为4～8 MHz，顺时针转动探头，0～180°调节切面角度，获取左心耳图像，并多切面探查左心耳内是否有血栓回声，以判定是否存在血栓形成；将脉冲多普勒取样容积置于左心耳入口内0.2～0.3 cm处，以获取左心耳的血流频谱，测量相关数据：（1）针对窦性心律患者，将其心电图Ⅲ导联P波时的左心耳正向最大血流流速记为左心耳血流排空峰值速度（left atrial appendage emptying peak flow velocity，LAA-EV），1个心动周期内正向血流流速的平均值记为左心耳血流平均排空速度（left atrial appendage average emptying flow velocity，LAA-AEV）；将心电图Ⅲ导联上QRS波时的左心耳负向最大血流流速记为左心耳血流充盈峰值速度（left atrial appendage filling peak flow velocity，LAA-FV），1个心动周期内负向血流流度的平均值记为左心耳血流平均充盈速度（left atrial appendage average filling flow velocity，LAA-AFV）。（2）针对非窦性心律患者，将心电图Ⅲ导联P波时的左心耳正向最大血流流速记为LAA-EV，QRS波时的左心耳负向最大血流流速记为LAA-FV；将连续3个心动周期内正向血流流速的平均值记为LAA-AEV，负向血流流速的平均值记为LAA-AFV。

1.3 观察指标 收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）、病程、吸烟情况、饮酒情况、合并症（高血压、糖尿病、慢性心力衰竭、脑卒中、高脂血症、其他血栓性疾病）、心房颤动类型、用药情况〔华法林、他汀类药物、非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（non vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）〕、CHA2DS2-VASc评分、心率、血压、心功能指标（LVEF、LAEF、LVEDV）、左心耳血流动力学参数（LAA-EV、LAA-AEV、LAAFV、LAA-AFV）、实验室检查指标〔血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、红细胞计数（red blood cell count，RBC）、血小板计数（platelet count，PLT）、血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、大血小板比率（platelet large cell ratio，PLCR）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PBG）、纤维蛋白原〕。CHA2DS2-VASc评分标准［6］：年龄65～74岁、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、血管疾病或性别为女性均记1分；年龄≥75岁、脑卒中或短暂性脑缺血发作均记2分，满分9分。CHA2DS2-VASc评分≥2分者，推荐口服抗凝药治疗，如华法林；评分为1分者，推荐华法林抗凝或阿司匹林抗血小板治疗；评分为0分者，可以选择阿司匹林或不用抗栓治疗。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；采用多因素Logistic回归分析探讨老年NVAF患者发生左心耳血栓形成的影响因素；采用Pearson相关分析探讨老年NVAF伴左心耳血栓形成患者血小板形态参数与左心耳血流动力学参数的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者性别、BMI、吸烟率、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率、高脂血症发生率、华法林治疗率、他汀类药物治疗率、NOACs治疗率、心率、收缩压、舒张压、Scr、BUN、WBC、TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、2 h PBG、纤维蛋白原比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；血栓组患者年龄、LVEDV、PDW、MPV大于对照组，病程长于对照组，慢性心力衰竭、脑卒中、其他血栓性疾病发生率、非阵发性心房颤动者占比、CHA2DS2-VASc评分、PLT、PLCR、UA高于对照组，LVEF、LAEF低于对照组，LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV慢于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 多因素Logistic回归分析 将表1中有统计学差异的指标作为自变量，老年NVAF患者左心耳血栓形成发生情况作为因变量（赋值：发生=1，未发生=0），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、病程、慢性心力衰竭、脑卒中、其他血栓性疾病、心房颤动类型、LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV、UA、PLT、PDW、MPV、PLCR是老年NVAF患者发生左心耳血栓形成的影响因素（P＜0.05），见表2。

（续表1）

表2 老年NVAF患者发生左心耳血栓形成影响因素的变量赋值及多因素Logistic回归分析Table 2 Variable assignment and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of left atrial appendage thrombosis in elderly NVAF patients

2.3 相关性分析 Pearson相关分析结果显示，老年NVAF伴左心耳血栓形成患者PDW、MPV、PLCR与LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV分别呈负相关（P＜0.05），见表3。

表3 老年NVAF伴左心耳血栓形成患者血小板形态参数与左心耳血流动力学参数的相关性（r值）Table 3 Correlation between platelet morphology parameters and left atrial appendage hemodynamic parameters in elderly NVAF patients complicated with left atrial appendage thrombosis

3 讨论

NVAF患者多表现为左心房增大且舒张不规律，导致心腔血流淤滞、心搏出量下降、心房血流流速降低，此时血小板等血液的有形成分由轴流进入边流，极易接触并黏附于内膜，加之在疾病发作时，因心房排血与心室泵血功能下降，心肌细胞供氧减少，导致心肌内膜损坏，且血液处于高凝状态，致使凝血因子与凝血酶快速达到凝血浓度，促使血栓形成［6］。血栓形成不仅可导致血管狭窄，影响血液流动，损伤血管内壁，还可能因心搏加快而发生脱落，随着血液循环到达其他部位而形成新血栓，如脑血栓、肢体动脉血栓等，加重病情，危及患者生命［7］。因此，早期发现并诊断血栓对于NVAF患者治疗方案的制定及预后评估具有重要意义。左心耳是胚胎发育时期左心房的残余物，呈狭长、弯曲的分叶状，其内壁具有丰富的梳状肌及肌小梁，尽管附着于左心房，但具有独立的主动收缩和舒张功能，可在牵张感受器的作用下降低血液阻力，进而维持左心室血流充盈、缓解左心房压力［8］。因此，左心耳结构及功能改变可导致血流流速减慢，进而促进左心耳血栓形成。

血小板形态参数可反映血小板功能和活化程度［9］，各参数数值越大表明血小板体积或大血小板占比越高，提示血小板活性或反应性越高，血栓形成风险越高，主要机制为：（1）人体血小板的α颗粒与致密颗粒密度较高，其可释放更多的活性物质（如Ca2+、β-血小板球蛋白、组胺、纤维蛋白原、二磷酸腺苷、凝血因子Ⅴ、纤维连接蛋白、5-羟色胺、血小板因子4及血管性血友病因子等），进而导致左心耳血栓形成发生风险增高，此外，还可持续增大血栓体积［10］；（2）血小板可合成并释放血栓素A2，进而促进血小板聚集，使血管功能发生病理性改变［11］；（3）膜上糖蛋白（如GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa）的表达量增加可强化血小板的黏附、聚集功能［12］；（4）血小板具有较大的接触表面，可加快与二磷酸腺苷、胶原、血管性血友病因子等活性物质的反应速度，促进血小板聚集，降低前列环素对血小板聚集的抑制作用［13］。当血栓形成时，PLT可能会因为消耗而暂时降低，与之相比，代表血小板活化程度及功能强度的血小板形态参数则更能体现血小板对血栓形成的影响。

本研究结果显示，年龄、病程、慢性心力衰竭、脑卒中、其他血栓性疾病、心房颤动类型、LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV、UA、PLT、PDW、MPV、PLCR是老年NVAF患者发生左心耳血栓形成的影响因素。高龄NVAF患者心脏多出现非对称性的球形改变，以抵消心房扩张过程中的房壁张力，维持心房结构稳定，但易引起心房内血流动力学改变，致使左心房失去有效、规律的收缩，排空时间缩短，泵血功能出现不同程度的降低或消失，使血液滞留于左心房内，进而导致血栓形成。此外，年龄越大、病程越长的NVAF患者，机体免疫力低下，故其左心耳血栓形成发生风险较高；针对合并其他疾病，如慢性心力衰竭、脑卒中、其他血栓性疾病、心房颤动的NVAF患者，其心脑血管功能多存在病理性改变，血流动力学异常，在一定程度上增加了其血栓性疾病发生风险。NVAF患者的心房收缩和舒张功能不全，心房压力和容量负荷均较正常人高，故出现心肌肥厚，左心耳血液排空时间缩短，这极易导致血液瘀滞于左心耳，导致血栓形成，进而压迫血管，致使血流受阻，最终表现为血流动力学改变。其次，消耗血小板可促使骨髓中巨核细胞增殖，进而生成新的血小板，表现为血小板形态参数（PDW、MPV、PLCR）改变。此外，心房颤动患者LAA-EV、LAA-FV均有可能减慢，也会导致血液瘀滞，增加左心耳血栓形成发生风险。有研究表明，血小板形态学参数对急性冠脉综合征患者的疗效及预后具有一定预测价值，也是缺血性脑卒中的独立影响因素［14-16］。本研究结果显示，老年NVAF伴左心耳血栓形成患者PDW、MPV、PLCR与LAA-EV、LAA-AEV、LAA-FV、LAA-AFV分别呈负相关，推测老年NVAF伴左心耳血栓形成患者PDW、MPV、PLCR改变可促进血小板聚集，导致血流动力学改变，进而致使左心耳收缩，但具体机制还需后续研究深入探讨。

综上所述，血小板形态参数（PDW、MPV、PLCR）、左心耳血流动力学参数（LAA-EV、LAAAEV、LAA-FV、LAA-AFV）是老年NVAF患者发生左心耳血栓形成的影响因素。但本研究为病例对照研究，存在潜在的混杂因素，且纳入样本量有限，导致结果可能存在选择偏倚，今后仍需开展多中心、大样本量的前瞻性队列研究进一步验证本研究结论。

作者贡献：赵曌进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，撰写、修订论文；王文强、赵春慧进行数据的收集、整理、分析；赵曌、宋凌慧、李付强进行结果的分析与解释；李付强负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。