癫狂梦醒汤联合辛伐他汀治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中恢复期（风痰阻络证）的临床疗效及其对患者神经功能的影响

宋雪云，王少伟，吴胜峰，彭亮，李曼

脑卒中是由脑血液供应障碍引起脑组织损伤的一类急性脑血管疾病，其发病率、致死率、致残率及复发率均较高，已位居我国疾病谱死亡率第1位，是全球重大的公共卫生问题，其中缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）最为常见，约占我国所有脑卒中患者人数的70%，1年病死率约为15%，致死/致残率超过33%［1］。大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中（large-artery atherosclerosis type of ischemic stroke，LAA-IS）是最常见的急性卒中Org 10172治疗试验（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型［2］，好发于中老年人群，可在安静状态下发病，临床表现以偏瘫、失语等神经功能缺损症状为主，患者病情较严重，预后较差［3］。目前临床以改善脑血液循环、脑保护剂及他汀类药物治疗为主，由于动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）与血脂异常密切相关［4］，故临床常采用他汀类药物防治LAA-IS。辛伐他汀作为常见的他汀类药物，除具有降脂作用外，还可抑制血小板聚集、抗炎、稳定易损斑块等多重作用，故临床常用于降脂、抗血栓、延缓AS进展。

中医药治疗脑卒中由来已久，方法日益丰富且具有独特优势。中医学认为，风痰阻络证是LAA-IS恢复期的主要病因病机。癫狂梦醒汤是清·王清任治疗癫狂的经典名方，具有祛邪除痰、平肝散郁之效，常用于治疗脑卒中、老年痴呆等疾病［5］。目前关于癫狂梦醒汤联合辛伐他汀治疗LAA-IS恢复期的效果罕有报道。基于此，本研究旨在探讨癫狂梦醒汤联合辛伐他汀治疗LAA-IS恢复期（风痰阻络证）的临床疗效及其对患者神经功能的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取河北省第七人民医院2020年3月至2021年2月收治的LAA-IS恢复期（风痰阻络证）患者100例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］中的LAA-IS诊断标准，并符合《中药新药临床研究指导原则：试行》［7］中的风痰阻络证辨证标准，主症：口舌歪斜，半身不遂，偏身麻木，言语謇涩或不语；次症：痰多而黏，头晕目眩；舌脉象：舌质暗淡，苔薄白或白腻，脉弦滑。采用随机数字表法将患者分为观察组（n=50）和对照组（n=50）。观察组中男32例，女18例；年龄47～78岁，平均（62.3±7.1）岁；体质指数（body mass index，BMI）17.8～29.7 kg/m2，平均（23.1±1.8）kg/m2；病程16～96 d，平均（32.6±9.8）d；合并症：高血压29例（58.0%），高脂血症27例（54.0%），冠心病23例（46.0%），糖尿病22例（44.0%）。对照组中男30例，女20例；年龄44～75岁，平均（59.9±8.0）岁；BMI 18.4～30.5 kg/m2，平均（23.6±2.0）kg/m2；病程18～94 d，平均（33.3±10.2）d；合并症：高血压32例（64.0%），高脂血症25例（50.0%），冠心病21例（42.0%），糖尿病23例（46.0%）。两组患者性别（χ2=0.170，P=0.680）、年龄（t=1.587，P=0.116）、BMI（t=1.314，P=0.192）、病程（t=0.350，P=0.727）、高血压发生率（χ2=0.378，P=0.538）、高脂血症发生率（χ2=0.160，P=0.689）、冠心病发生率（χ2=0.162，P=0.687）、糖尿病发生率（χ2=0.040，P=0.841）比较，差异无统计学意义。本研究经河北省第七人民医院医学伦理委员会审核同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）首次发病；（2）年龄40～80岁；（3）病程为2周～6个月；（4）患者对本研究知情并签署知情同意书；（5）近1个月未发生急性感染性疾病。排除标准：（1）近3个月内有严重肝肾功能障碍者；（2）伴有意识障碍或吞咽障碍者；（3）合并血管痉挛、血管畸形、动脉夹层或血管炎等其他类型血管疾病者；（4）因脑创伤、脑肿瘤、脑栓塞或代谢障碍等其他原因导致IS者；（5）对本研究药物不耐受者；（6）既往有其他神经系统疾病史者。

1.3 治疗方法 患者入院后均接受相同的康复训练，包括肌力康复训练、缓解肢体痉挛、认知与语言康复训练等，并予以抗凝、抗血小板聚集、控制血压及血糖等二级预防措施。在此基础上，对照组患者采用辛伐他汀片（北京万生药业有限责任公司生产，产品批号：200205、201023，规格：10 mg/片）口服治疗，20 mg/次，1次/d。观察组患者在对照组基础上联合癫狂梦醒汤内服治疗，药物组方：桃仁24 g，甘草15 g，苏子12 g，赤芍、柴胡、陈皮、木通、腹皮、桑皮各9 g，香附、青皮、半夏各6 g。水煎煮，取汁200 ml/剂，100 ml/次，2次/d，分别于早、晚餐前温服。两组患者均持续治疗4周。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者的临床疗效。疗效判定标准为：将患者治疗后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分减少≥90%，病残程度为0级视为基本痊愈；患者治疗后NIHSS评分减少46%～89%，病残程度为1～3级视为显著进步；患者治疗后NIHSS评分减少18%～45%视为进步；患者治疗后NIHSS评分减少/增加＜18%视为无变化；患者治疗后NIHSS评分增加≥18%视为恶化［7］。（2）比较两组患者治疗前后颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）、NIHSS评分及中医证候积分。①分别于治疗前后应用美国GE公司生产的Vivid7型彩色多普勒超声诊断仪（探头频率7.5 MHz）检测患者CIMT，检查时患者取仰卧位，充分暴露颈部，由颈动脉颅外段处开始扫查，采用横、纵切面着重检测患者颈动脉至颈动脉分叉处，测量其CIMT。②NIHSS包含意识、凝视、视野等15项内容，总分范围为0～42分，评分越高表明患者神经功能缺损越严重［8］。③根据患者的主、次症及舌脉象进行量化计分，按严重程度（无、轻、中、重）将各项主症依次记为0、2、4、6分，各项次症依次记为0、1、2、3分；按无、有将舌脉象分别记为0、2分。各项症状得分相加之和为该例患者中医证候积分，得分范围为0～36分，评分越高表明患者中医证候越严重［7］。（3）比较两组患者治疗前后血脂指标，即分别于治疗前后采集患者空腹肘静脉血3 ml，3 000 r/min离心15 min（离心半径12.5 cm），取上清液；应用生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产，型号BS-380）检测患者血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）及总胆固醇（total cholesterol，TC）水平，其中血清LDL-C水平采用匀相法测得，血清TG、TC水平采用酶法测得，血清ApoB水平采用免疫比浊法测得，试剂盒均购自上海抚生实业有限公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。（4）比较两组患者治疗前后血管炎症因子，即分别于治疗前后抽取患者空腹肘静脉血5 ml，其中2 ml应用五分类血液分析仪（江西特康科技有限公司生产，型号TEK8510）进行血常规检查，记录中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）；余下3 ml进行离心处理（3 000 r/min离心15 min，离心半径为12.5 cm），分离血清，应用酶标仪（上海科华生物工程股份有限公司生产，型号ST-360）及其配套试剂盒采用酶联免疫吸附试验检测血清基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C reactive protein，hs-CRP）水平，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。（5）记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以频数或相对数表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=-1.997，P=0.046），见表1。

表1 两组患者临床疗效（例）Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 CIMT、NIHSS评分、中医证候积分 治疗前，两组患者CIMT、NIHSS评分、中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CIMT分别小于本组治疗前，NIHSS评分、中医证候积分分别低于本组治疗前，且观察组患者CIMT小于对照组，NIHSS评分、中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后CIMT、NIHSS评分和中医证候积分比较（±s）Table 2 Comparison of CIMT，NIHSS score and TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后CIMT、NIHSS评分和中医证候积分比较（±s）Table 2 Comparison of CIMT，NIHSS score and TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；CIMT=颈动脉内中膜厚度，NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表

组别 例数 CIMT（mm） NIHSS评分（分） 中医证候积分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 1.47±0.43 1.14±0.36a 13.15±3.50 7.28±1.64a 26.08±4.87 14.67±4.14a观察组 50 1.49±0.39 0.98±0.31a 13.72±3.18 5.53±1.26a 25.79±5.03 11.38±3.25a t值 0.244 2.381 0.852 5.983 0.293 4.420 P值 0.808 0.019 0.396 ＜0.001 0.770 ＜0.001

2.3 血脂指标 治疗前，两组患者血清LDL-C、TG、ApoB及TC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清LDL-C、TG、ApoB及TC水平分别低于本组治疗前，且观察组患者低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂指标比较（±s，mmol/L）Table 3 Comparison of blood lipid indexes between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后血脂指标比较（±s，mmol/L）Table 3 Comparison of blood lipid indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，TG=三酰甘油，ApoB=载脂蛋白B，TC=总胆固醇

组别 例数 LDL-C TG ApoB TC治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 3.53±1.08 2.58±0.62a 2.41±0.77 1.78±0.56a 2.56±0.75 1.61±0.48a 4.96±1.32 4.02±0.85a观察组 50 3.52±1.11 2.07±0.52a 2.38±0.70 1.50±0.33a 2.58±0.72 1.27±0.40a 5.02±1.27 3.71±0.55a t值 0.046 4.457 0.204 3.046 0.136 3.848 0.232 2.165 P值 0.964 ＜0.001 0.839 0.003 0.892 ＜0.001 0.817 0.033

2.4 血管炎症因子 治疗前，两组患者NLR及血清MMP-9、Lp-PLA2、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者NLR及血清MMP-9、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别低于本组治疗前，且观察组患者低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血管炎症因子比较（±s）Table 4 Comparison of vascular inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血管炎症因子比较（±s）Table 4 Comparison of vascular inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；NLR=中性粒细胞与淋巴细胞比值，MMP-9=基质金属蛋白酶9，Lp-PLA2=脂蛋白相关磷脂酶A2，hs-CRP=超敏C反应蛋白

组别 例数 NLR MMP-9（μg/L） Lp-PLA2（μg/L） hs-CRP（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 5.78±1.53 3.90±1.02a 310.24±48.67 224.38±33.05a 184.20±61.03 137.78±41.12a 6.81±2.32 3.68±1.20a观察组 50 5.82±1.41 3.17±0.89a 306.88±45.39 175.61±29.97a 182.36±54.15 114.44±28.01a 6.85±2.01 2.99±0.86a t值 0.136 3.813 0.357 7.730 0.159 3.317 0.092 3.305 P值 0.892 ＜0.001 0.722 ＜0.001 0.874 0.001 0.927 0.001

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

IS是威胁我国中老年人群身体健康与生命的重大疾病，明确病因分型可为患者危险分层、治疗决策、预测疾病预后等提供参考。AS是LAA-IS的主要病理基础，其可引起动脉管腔狭窄或闭塞，致使血栓形成及局部脑组织缺血、缺氧甚至坏死。AS多是由遗传、高龄、高血压、肥胖、血脂异常、吸烟、糖尿病等因素共同作用的结果，主要通过细胞凋亡、钙离子超载、兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应及血-脑脊液屏障破坏等多种机制参与脑损伤过程［9］。多数LAA-IS患者在接受急性期规范化治疗后仍遗留神经功能缺损症状，恢复缓慢，故积极探索一种有效的治疗方案对促进LAA-IS恢复期患者神经功能恢复、减少后遗症及降低复发率具有重要意义。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］推荐采用降脂药物治疗IS。辛伐他汀作为临床应用较多的他汀类血脂调节剂，可通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A向甲羟戊酸转化过程来降低胆固醇水平，进而降低TC、LDL-C等血脂指标水平［10］。近年有研究发现，辛伐他汀除具有降脂作用外，还具有抗氧化、抗炎、抗血栓形成、抑制细胞凋亡、改善血管内皮功能等多重作用［11］。

在中医学中，LAA-IS属“中风”范畴，认为该病是因饮食不节、劳倦内伤等导致脏腑阴阳失调、气血逆乱、直冲犯脑、脑脉痹阻所致。LAA-IS恢复期主要病因病机为肝风夹痰，阻窜经络，气血运行失调，风痰相兼，痰瘀交阻，脉络痹阻，其中关键病理因素是风和痰，故治疗上宜以祛风化痰、活血通络为主要治疗原则［12］。本研究选用的癫狂梦醒汤是汇融行气、祛邪、活血、化痰为一体的理想方剂，该方重用桃仁，具有活血行血、祛瘀生新之功效，配伍赤芍通顺血脉，二者共为君药；柴胡、青皮、香附可疏肝理气，陈皮、桑皮、半夏、苏子可降气化痰，共为臣药；腹皮可消气散滞，木通可清心火、除烦，利湿助消痰，通利九窍血脉，二者为佐药；甘草可缓急，通百脉，且可调和诸药，为使药。全方用药主次分明，全面兼顾，诸药相伍不仅能辅助君药增强化瘀之功效，还可通过理气之功疏通全身经络气血，借助化痰之力消除病源，血活则气畅，气畅则郁解，郁解则痰消，痰消则窍通，与LAA-IS恢复期（风痰阻络证）的发病机制相适宜。

现代药理学研究表明，癫狂梦醒汤具有镇静、抗血栓、抗炎、抗抑郁、抗AS等多靶点药理作用［13］。林虹等［14］研究认为，癫狂梦醒汤可通过调控脑源性神经营养因子表达而对神经元起到修复和保护作用。一项动物实验表明，癫狂梦醒汤能降低AS兔血管MMP-9表达，减轻主动脉内膜增厚，从而防治AS［15］。癫狂梦醒汤组方中的桃仁具有抗凝血、抗血栓的作用，能延长凝血时间，降低脑血管阻力［16］；柴胡能降脂、抗氧化、抗抑郁、抗炎，且可增强机体免疫功能［17］；苏子能促进大鼠学习记忆功能恢复，降低血脂［18］，而血脂异常（如LDL-C、TG或TC升高）是AS的主要危险因素之一［19］，ApoB作为致AS性脂蛋白胆固醇家族的主要载脂蛋白，能促进血清TC等颗粒物在动脉内膜上沉积，从而促进AS形成［20］。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，且治疗后CIMT小于对照组，NIHSS评分、中医证候积分及血清LDL-C、TG、ApoB、TC水平低于对照组，且两组患者治疗期间均未出现明显不良反应，表明癫狂梦醒汤联合辛伐他汀治疗LAA-IS恢复期（风痰阻络证）的临床疗效确切，可有效改善患者的神经功能及血脂指标，减轻中医证候，延缓病情进展，且安全性较高。

炎症是AS的基本特征，也是促进AS发生发展的核心因素［21-22］。NLR是目前临床上易获得、具有可重复性、稳定有效的炎症标志物之一，其是炎症因子（中性粒细胞）与免疫指标（淋巴细胞）的整合，其中中性粒细胞是早期单核细胞聚集的媒介，通过炎症反应、蛋白水解及氧化应激损伤等途径加速AS进程，而淋巴细胞减少也与AS进展有关，故二者的平衡状态较单一指标更能体现LAAIS患者机体炎症反应与免疫功能，不仅能评价AS风险和判断斑块是否形成及数量，对患者预后亦具有一定预测价值［23］。MMP-9是一种基质溶解素，在炎症递质所引发的病理状态下可大量降解细胞外基质及脂质内胶原蛋白，加剧斑块的不稳定，同时增加血管通透性，破坏血-脑脊液屏障，参与脑组织炎性损伤。Lp-PLA2为新型血管炎症因子，属于磷脂酶家族，可将氧化磷脂水解为促炎递质（即氧化脂肪酸、溶血卵磷脂），并诱导黏附分子表达，Lp-PLA2在AS斑块中呈高表达，且在破裂斑块和易损斑块的坏死核心区呈高表达，进而参与LAA-IS的发生发展［24-25］。hs-CRP作为典型的急性期蛋白，可通过介导巨噬细胞摄取低密度脂蛋白而转变为泡沫细胞，促使血管平滑肌细胞异常迁移和增殖，致使血管内皮细胞受损，从而引起和加速AS。本研究结果显示，观察组患者治疗后NLR及血清MMP-9、Lp-PLA2、hs-CRP水平低于对照组，表明癫狂梦醒汤联合辛伐他汀可有效减轻LAA-IS恢复期（风痰阻络证）患者炎症反应。卢海克等［26］研究发现，半夏可通过上调血白介素（interleukin，IL）-10水平及下调血IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）水平来减轻AS大鼠体内炎症反应。另一项动物实验表明，甘草苷可能通过降低血TNF-α、IL-1水平来达到治疗AS的目的［27］。故笔者推测降低NLR和下调血清MMP-9、Lp-PLA2、hs-CRP水平可能是癫狂梦醒汤联合辛伐他汀减轻LAA-IS恢复期（风痰阻络证）患者炎症反应的重要途径。

综上所述，癫狂梦醒汤联合辛伐他汀治疗LAA-IS恢复期（风痰阻络证）的临床疗效确切，可有效改善患者的中医证候及血脂指标，减轻机体炎症反应，促进神经功能恢复，延缓病情进展，且安全性较高。但本研究为单中心研究，纳入样本量较少，观察时间较短，可能存在选择偏倚，仍需多中心、大样本量的前瞻性随机对照研究进一步证实本研究结论。

作者贡献：宋雪云、王少伟进行文章的构思与设计；宋雪云进行研究的实施与可行性分析，撰写、修订论文，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；吴胜峰进行数据的收集、整理、分析；彭亮、李曼进行结果的分析与解释。

本文无利益冲突。